自然:核糖体是衰老的“罪魁祸首”吗？

衰老是每个人不可避免的“命运”，通常伴随着细胞适应性的下降和蛋白质功能的丧失。许多与“衰老”有关的疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病3354等，都是由蛋白质聚集引起的，而“蛋白质聚集”则是蛋白质错误折叠的结果。

图1。衰老会削弱核糖体有效合成蛋白质的能力，这是许多与年龄相关疾病的征兆(来源：斯坦福大学-参考文献2)

3354那么，衰老是如何破坏蛋白质平衡的呢？

为了打开这个“黑匣子”，美国斯坦福大学的研究团队将目光聚焦于细胞内蛋白质的“合成机器”—— *(核糖体*，并假设蛋白质在衰老过程中翻译效率的变化可能与蛋白质稳态的崩溃有关。也就是说，“衰老如何导致蛋白质聚集”的问题可以追溯到核糖体产生新蛋白质时的年龄依赖性损伤(——)。简单来说，就是年龄如何影响核糖体功能。

*根据中心教条，蛋白质的翻译过程发生在核糖体中，其功能是以mRNA为模板，将编码转化为氨基酸序列，并将氨基酸单体组装成长链蛋白质聚合物。

1月19日，该团队的研究成果在线发表在《自然》杂志《自然》期上。他们认为，造成这种现象的原因是核糖体的“松弛”减缓或停止了产生蛋白质的细胞的流水线，从而导致一系列“滚雪球效应”，导致错误折叠的蛋白质越来越多，从而损害了细胞功能。众所周知，只有肽链正确折叠，蛋白质才能正常发挥功能，在细胞环境中保持可溶性；相反，错误折叠的蛋白质往往会相互粘附，这不仅导致其功能失效，还会产生有毒的聚集体。

图2。衰老会加剧核糖体的“松弛”状态，导致共翻译蛋白稳态的破坏(来源：Nature-Ref 1)

根据这项研究，随着细胞的衰老，核糖体翻译的“暂停”会不断增加，这将导致核糖体相关质量控制(RQC)的超负荷运行和新肽的聚集，从而加剧蛋白质平衡的紊乱和下降。

*RQC:为了防止错误折叠蛋白的持续产生，细胞会激活独特的“监控系统”——“核糖体相关质量控制”机制，从而释放停滞的核糖体，降解mRNA，合成异常多肽。

事实上，新生多肽是蛋白质平衡网络的巨大负担。与成熟蛋白相比，新生多肽的亚稳定性使其更容易错折叠。这项研究的通讯作者、斯坦福大学生物学和科学教授朱迪斯弗莱德曼博士说：“蛋白质的形成阶段是她一生中最脆弱、最关键的时刻。但恰恰是这个阶段，最容易出现错折。”

图3。核酶暂停事件后截短的南美肽的年龄依赖性聚集(图片来源：自然-参考文献1)

在这项研究中，研究团队使用了两个公认的最佳生物模型来研究人体的衰老，即——线虫和——线虫，它们具有许多与人类非常相似的核心代谢途径和关键因子。

他们发现老化改变了秀丽隐杆线虫和酿酒酵母的翻译延伸动力学。基于对实验和计算数据的分析，研究人员发现核糖体的功能会随着年龄的增长而退化，同时缺陷蛋白的数量会不断增加，这使得原本会阻止蛋白聚集的RQC机制无法有效发挥作用。以往的研究表明，异常的RQC过程会导致蛋白质聚合。因为核糖体不断产生大量的蛋白质，这些缺陷会导致后续的蛋白质功能障碍滚雪球。

图4。使用的年龄依赖性核酶是保守的(来源：自然-参考文献1)

此外，研究小组使用了一种称为核糖体图谱的技术来精确观察和定位翻译过程中核糖体在mRNA上移动/暂停的位置。在收集了幼、老线虫和线虫的所有基因翻译数据后，研究人员观察到，在较老的细胞中，核糖体移动更慢，停滞和碰撞的概率更高。

图5。在(顶部)/线虫(底部)模型中，衰老加剧了多碱基区域核糖体的停顿(来源：Nature-Ref 1)

正常情况下，每个细胞都会产生数百万个新的多肽，衰老会加剧蛋白质合成的停滞和错误折叠，核糖体碰撞也会增加。随着核糖体性能的下降，与年龄相关的错误折叠的蛋白质聚集体也增加。在衰老过程中，即使异常翻译的整体比例很低(~10%)，“……这种微小的变化会带来‘蝴蝶效应’3354不可低估的翻译缺陷，会导致系统超负荷，进而导致蛋白质聚集体随年龄增长而增加，而这些蛋白质聚集体本身是有毒的。”弗莱德曼博士解释道。