科学:通过数学建模揭示细胞如何选择自己的命运

来源：原创网站2022-01-28 16:35

在一项新的研究中，来自加州理工学院的研究人员根据类似的原理设计了一种称为“多元件”的最小电路架构。在这种架构下，一组转录因子竞争形成同二聚体和异二聚体，只有同二聚体才能激活自身基因的表达。

2022年1月28日/Bion/-多稳态允许具有相同基因的细胞具有数千种不同的分子状态和稳定的有丝分裂。构建的多稳定环可以深入理解足以实现多稳定的最小环，为多细胞在工程细胞治疗中的应用奠定基础。然而，对哺乳动物细胞的研究工作仅限于两态系统，或者使用不容易扩展的体系结构。一个理想的合成框架除了要产生长期的多重稳定性外，还应再现自然细胞命运控制系统的关键特性，包括在瞬时外部输入的情况下，在不同状态之间切换细胞的能力，控制特定状态稳定性的能力，以及产生不可逆状态跃迁的能力。尽管在许多自然细胞命运控制系统中已经做了大量的研究工作来识别关键基因和调节相互作用，但尚不清楚哪些电路架构可以提供这些能力。

自然细胞命运控制系统表现出两个共同的特征：主动的自动调节和蛋白质-蛋白质的联合相互作用。在一项新的研究中，来自加州理工学院的研究人员根据类似的原理设计了一种称为“多元件”的最小电路架构。在这种架构下，一组转录因子竞争形成同二聚体和异二聚体，只有同二聚体才能激活自身基因的表达。相关研究成果发表在2022年1月21日的《科学》杂志上，标题为“哺乳动物细胞中的合成多稳态”。

数学建模表明，多因子可以产生不同类型的多重稳定性，支持可控的状态转移，实现不可逆的状态转移。至关重要的是，使用异二聚体来实现交叉抑制，可以通过添加新的转录因子而无需重新设计现有的成分，使多聚体扩展到更多的状态。这些特性表明，多因子可以为多稳定性提供一个理想的综合框架。

多因素支持长期、可控和可扩展的多稳定性。图片来自Science，2022，DOI :10.1126/Science . abg 9765。

为了构建多因子回路，这些作者首先设计了一组锌指转录因子，使得同二聚体依赖的自激活和异二聚体依赖的抑制成为可能。随后，他们构建了一个称为多因子-2(由两个锌指转录因子组成)的最小电路，将其稳定整合到CHO-K1细胞中，并获得了几个单克隆多因子-2细胞系。流式细胞术和延迟成像显示，多因子-2细胞可以以三种不同的表达状态存在：主要表达一种锌指转录因子，主要表达另一种锌指转录因子，主要表达这两种锌指转录因子。这些状态中的每一个都可以在几周或更长时间内保持稳定。通过使用外部诱导剂，它们可以使细胞在这些不同的状态之间切换。最后，与模型的预测一致，降低蛋白质的稳定性导致从三态到双态的分叉，选择性破坏了表达两个锌指转录因子的状态，同时保留了表达单个锌指转录因子的状态。即使蛋白质的稳定性恢复，退出不稳定状态的细胞也不会返回，这再现了在许多自然命运控制系统中观察到的不可逆状态转变。

为了测试多因子设计的可扩展性，这些作者将第三转录因子整合到多因子-2细胞系中。正如该模型所预测的，所产生的多因子-3细胞可以在七种不同状态下稳定存在超过18天。一步一步降低蛋白质的稳定性，使这一系统反复从七态(隔膜稳定性)分叉到六态(六稳定)再到三态(三稳定)，从而进一步再现了自然细胞分化系统中细胞命运潜能的逐渐丧失。建模表明，多因子系统应该扩展到三个以上的转录因子，以产生数百个健壮和稳定的状态。

最近，单细胞转录组方法揭示了自然细胞状态的惊人多样性，这使得如何产生和控制这种多重稳定性的问题比以往任何时候都更加紧迫。多因子展示了一个相对简单的、受自然启发的架构如何产生自然多稳态的几个特征：它们通过转录因子的组合产生长期多稳态；它们允许使用外部感应器进行可控状态切换；它们允许调节状态稳定性，这使得分层和不可逆的细胞转化成为可能。由于多因子可以随时扩展，通过添加新的转录因子可以产生更多的状态，为探索多稳定性的环级原理提供了可扩展的基础，使多细胞在合成生物学中的应用成为可能。(100yiyao.com 100医疗网)

参考文献：

朱等。Science，2022，doi :10.1126/science . abg 9765。

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