自然:用脑器官揭示不同自闭症风险基因对大脑发育的影响是一样的

2022年2月3日/Bion/-自闭症谱系障碍(ASD)与数百种不同的基因有关，但这些不同基因的突变如何在患者体内形成类似的病理仍是个谜。现在，在一项新的研究中，哈佛大学和布罗德研究所的研究人员发现，三种不同的自闭症风险基因实际上影响了发育中的人类大脑中神经发生的相似方面和相同类型的神经元。通过在一个被称为“大脑器官样体”的微型人脑三维模型中测试这些基因突变，他们发现这三种风险基因中的每一种都有相似的整体缺陷，尽管每种风险基因都通过一种独特的潜在分子机制发挥作用。这些结果使人们对自闭症谱系障碍有了更好的了解，并朝着找到治愈这种疾病的方法迈出了第一步。相关研究成果于2022年2月2日在线发表在《自然》杂志上，题目为“自闭症基因在共享神经元类异步发育上的趋同”。

该论文的合著者、哈佛大学再生生物学教授Paola Arlotta博士说，“该领域的许多努力都致力于了解与自闭症相关的许多风险基因之间是否存在共性。找到这样的共同特征可能会突出开发治疗干预的广泛的共同目标，而不管疾病的起源。我们的数据显示，许多致病突变确实会聚合在一起，影响同一个细胞和发育过程，但通过不同的机制。”

阿洛塔实验室专注于人类大脑皮层的类器官模型，大脑皮层是大脑中负责认知、感知和语言的部分。这种模型是通过生长成三维组织而形成的，包含大脑皮层的许多细胞类型，包括可以放电和形成回路的神经元。该论文的共同第一作者、阿罗塔实验室的高级博士后研究员西尔维亚维拉斯科说，“2019年，我们公开了一种方法，允许产生具有独特和可重复生长能力的器官样体。它们以相同的顺序形成与发育中的人类大脑皮层相同类型的细胞。如今，看到类似器官的器官可以用来发现自闭症等复杂疾病的一些意想不到的、非常新的东西，真的是梦想成真。”

培养1个月、3个月和6个月的皮质器官中选择的ASD风险基因的表达。图片来自Nature，2022，Doi :10.1038/S41586-021-04358-6。

在这项新的研究中，这些作者构建了大脑器官，突变了三个自闭症风险基因之一——SUV 420 h1、ARID1B和CHD 8。该论文的合著者、阿罗塔实验室博士后研究员布鲁纳保尔森说，“我们决定从三个具有非常广泛假设功能的基因开始。它们没有一个明确的功能可以很容易地解释自闭症谱系障碍中发生的事情，所以我们有兴趣看看这些基因是否以某种方式在做类似的事情。”

这些作者在几个月内构建了类似大脑的器官，以密切模拟人类大脑皮层如何形成的渐进阶段。然后他们使用了几种技术来分析这些器官：单细胞RNA测序和单细胞ATAC测序来测量每个致病突变引起的基因表达的变化和调节；测量蛋白质反应；钙成像用于检查分子变化是否反映在神经元及其网络的异常活动中。

论文合著者、布罗德研究所卡拉曼细胞天文台研究员约书亚莱文(Joshua Levin)表示，“这项研究只有通过几个实验室的合作才能实现，每个实验室都有自己的专长，可以从多个角度解决一个复杂的问题。”

这些作者发现，这三个风险基因都以类似的方式影响神经元，要么加速，要么减缓神经发育。换句话说，神经元在错误的时间发育。此外，并不是所有的细胞都受到影响——相反，这三个风险基因都影响相同的两类神经元：一类是被称为GABA能神经元的抑制性神经元，另一类是被称为深层兴奋投射神经元的兴奋性神经元。这指出了自闭症特有的可能靶细胞。

该论文的合著者、阿罗塔实验室前博士后研究员马蒂娜皮戈尼(Martina Pigoni)说：“大脑皮层是以一种非常协调的方式形成的：每种类型的神经元都出现在特定的时刻，它们很早就开始形成连接。如果你有一些细胞与它们应该形成的时间相比太早或太晚，你可能会改变神经回路的最终连接。”

除了测试不同的风险基因，这些作者还使用不同的供体来构建类似器官的器官。该论文的合著者、阿洛塔实验室的计算生物学家阿曼达凯代格尔(Amanda Kedaigle)说，“我们的目标是看看这些器官的变化是如何受到个体独特背景的影响的。”

在观察不同供体来源的脑器官时，神经发育的整体变化相似，但严重程度因人而异。这三个风险基因的影响由供体基因组的其他部分微调。

阿洛塔说，“令人不解的是，同一自闭症风险基因突变往往在患者身上表现出不同的临床表现。我们发现，不同的人类基因组背景可以调节大脑器官中疾病表型的表达，这表明我们将来可能能够利用器官来分解这些不同的贡献，从而更接近于对这种复杂病理的完整理解。”

布罗德研究所斯坦利中心主任史蒂文海曼(Steven Hyman)说，“这项研究在识别与自闭症谱系障碍和其他神经发育疾病相关的基因组变化方面取得了巨大成功。在发现新疗法的道路上，困难的下一步是确切知道这些突变如何影响发育中的大脑。通过绘制基因突变期间大脑回路的变化，我们可以朝着更好的方向迈出下一个尝试性的步骤，并找到新的治疗和探索方法。”(100yiyao.com 100医疗网)