《科学》分刊:中国医学科学院团队破解肠癌“排斥”T细胞之谜

来源：奇点蛋糕2022-02-05 09:17

检查点抑制剂(ICB)一直受到医学界的追捧。2018年，诺贝尔生理学或医学奖授予了两位免疫学家，因为他们“发现了负免疫调节在癌症治疗中的贡献”。然而，临床上，免疫检查点抑制剂在结直肠癌患者中的有效率仅为15%。疗效的异质性在一定程度上归因于免疫细胞尤其是CD8 T细胞浸润程度的不同。结直肠肿瘤中的CD8 T细胞

检查点抑制剂(ICB)一直受到医学界的追捧。2018年，诺贝尔生理学或医学奖授予两位科学家，以表彰他们“在发现通过负免疫调节治疗癌症方面的贡献”。然而，临床上，免疫检查点抑制剂在结直肠癌患者中的有效率仅为15%。

疗效的异质性在一定程度上归因于免疫细胞尤其是CD8 T细胞浸润程度的不同。结直肠肿瘤(“热肿瘤”)中CD8 T细胞的高浸润不仅可以预示良好的预后，还可以预测患者免疫治疗的有效性。但大多数患者处于“冷瘤”状态，即肿瘤内仅有少量浸润性CD8 T细胞，降低了ICB对结直肠癌的治疗效果。

因此，如何将“冷肿瘤”转化为“热”就成了大家研究的重点！

为解决这一问题，近日，由中国医学科学院药物研究所方化教授和中国医学科学院医院张海增主任共同领衔的课题组在《科学转化医学》上发表了重要研究成果。

研究发现，大肠癌中的促癌蛋白TRIB3可抑制STAT1-CXCL10信号通路，从而减少CD8 T细胞的浸润。如果靶向药物降低了TRIB3蛋白的稳定性，这种现象可以逆转，从而增强免疫检查点抑制剂的疗效。

现在让我们来看看这项研究是如何进行的。

以往的研究证明，促癌蛋白TRIB3可以促进结直肠癌的干燥和进展。越来越多的研究也发现TRIB3具有免疫调节功能。为了进一步探讨TRIB3在结直肠癌中的潜在免疫调节作用，本研究重点关注TRIB3对CD8 T浸润的影响。

首先，研究人员在免疫正常小鼠和免疫缺陷小鼠中分别皮下种植了Trib3基因(Trib3KD)敲除的对照和小鼠结直肠癌MC38细胞系。结果表明，与对照组相比，两种小鼠的Trib3KD细胞的负荷均有所降低。

值得注意的是，不同小鼠模型的肿瘤负荷降低程度存在显著差异：即与对照组相比，免疫低下小鼠中，Trib3KD组的肿瘤负荷降低了80%，而免疫低下小鼠的肿瘤负荷仅降低了50%。因此，他们得出结论，TRIB3可以介导抗-的免疫调节功能。进一步的实验也证实了这一猜想。与对照组相比，移植了三丁基锡化合物38细胞的小鼠肿瘤中功能性CD8 T细胞的浸润增加。

肥胖可诱导TRIB3的表达。通过比较肥胖结直肠癌患者和非肥胖结直肠癌患者的组织样本，他们观察到了与小鼠模型相同的现象，即TRIB3高表达的肥胖结直肠癌患者的样本显示浸润的CD8 T细胞较少。

为了进一步验证，他们使用了肥胖小鼠模型。结果与患者样本一致。与非肥胖小鼠相比，肥胖小鼠呈现出TRIB3高表达、肿瘤高增殖、CD8 T浸润低致死性的特点。此外，在肥胖小鼠模型中，将Trib3wtMC38和Trib3KDMC38细胞皮下种植，并且Trib3KD MC38细胞几乎不生长。

到目前为止，该团队已经确定TRIB3可以通过调节CD8 T细胞的浸润来影响结直肠癌的形成和生长。

接下来，他们进一步分析了TRIB3调节结直肠癌的机制。

趋化因子是募集CD8 T细胞的重要因素。TRIB3调节趋化因子介导的CD8 T细胞浸润吗？如果有，是哪种趋化因子？

带着这些疑问，他们首先通过荧光微球流式细胞术(CBA)筛选了多种趋化因子，发现CXCL10在Trib3KDMC38细胞中显著升高，CXCL-10的中和抗体能有效抑制CD8 T细胞的迁移。此外，他们还建立了CXCL-10/TRIB3双过表达模型(Cxcl10OETrib3OE)用于体内实验，获得了一致的结果。CXCL10OE可抑制TRIB3OE的促进作用。

据报道，STAT1、NF-B和CREB是能够调节CXCL10表达的转录因子。他们分别敲除STAT1、NF-B和CREB，发现敲除STAT1可以逆转由Trib3KD引起的CXCL-10升高趋势，但NF-B和CREB都不能。实验进一步证明，TRIB3通过STAT3/EGFR调节STAT1/CXCL-10通路。

到目前为止，该团队已经明确了TRIB3-STAT1-CXCL10通路可以重建微环境，调节CD8 T细胞的浸润。但是，还有一个大问题需要解决：是什么影响了TRIB3的表达？

先前的研究和本研究先前的结果表明，高糖调节和肥胖可以促进TRIB3的表达。因此，他们用高葡萄糖处理结直肠癌细胞系，发现Trib3的转录水平没有变化，但TRIB3的蛋白水平显著升高。这一结果也意味着高糖可以通过增加其稳定性来增加TRIB3蛋白的表达。

高糖可以为细胞提供足够的能量，产生大量的乙酰辅酶A(CoA)，可以进一步乙酰化蛋白质。还发现高糖处理可以乙酰化和修饰TRIB3。实验进一步证实组蛋白乙酰转移酶P300可以介导TRIB3蛋白K240位点的乙酰化，不利于CD8 T细胞的浸润。

既然TRIB3的乙酰化修饰对抗肿瘤免疫有负面影响，那么TRIB3乙酰化的拮抗剂能促进抗治疗吗？

因此，他们联合C646(乙酰化抑制剂)和PD-L1抗体原位治疗CT26结直肠癌。结果表明，无论是单独使用C646还是PD-L抗体，均可部分限制肿瘤进展，联合使用C646和PD-L抗体可显著增加抗治疗效果。该机制也与以前的结果一致。联合治疗可增加CD8 T细胞浸润，同时伴有TRIB3表达明显下降，而CXCL10、STAT1和p-STAT1均明显升高。(100yiyao.com)

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