自然:揭示人NLRP3十聚体与其抑制剂CRID3结合时的三维结构

来源：原创网站2022-02-08 17:50

在一项新的研究中，来自德国波恩大学和雷根斯堡大学的研究人员阐明了一种叫做NLRP3的中央细胞炎症开关的结构。他们的研究显示了这种大蛋白NLRP3抑制剂可以结合到哪个位点。这为开发治疗痛风、二型糖尿病病甚至阿尔茨海默病等炎症性疾病的新药开辟了道路。

2022年2月8日/Bion/-在一项新的研究中，来自德国波恩大学和雷根斯堡大学的研究人员阐明了一种叫做NLRP3的中央细胞炎症开关的结构。他们的研究显示了这种大蛋白NLRP3抑制剂可以结合到哪个位点。这为开发治疗痛风、2型和其他炎症性疾病甚至阿尔茨海默病的新药开辟了道路。相关研究成果于2022年2月3日在线发表在《自然》杂志上，标题为“与硬币释放抑制剂crid3结合的NLRP 3 de相机的结构”。

NLRP3是细胞中的危险传感器分子：当细胞受到压力(如细菌感染或毒素)时，它会发出警报。它诱导细胞膜上孔隙的形成，最终导致细胞死亡。然而，在此之前，这种传感器分子将刺激炎症信使物质(细胞因子)的形成，并通过穿孔膜释放它们。这些细胞因子将更多的免疫细胞招至现场，并保证周围区域的细胞自杀，从而阻止或进一步传播病毒。

论文作者、波恩大学结构生物学研究所教授马提亚斯格耶尔博士说：“结果是大规模的炎症反应。这对于防御病原体当然非常有用。但是，如果这种反应反应过度，甚至被无害的线索触发，就可能导致II型、痛风、克罗恩病等慢性炎症性疾病，甚至像阿尔茨海默病这样的痴呆。”

有针对性地遏制炎症

因此，世界各地的科学家都在寻找在不破坏整个免疫反应机制的情况下靶向炎症过程的方法。早在20年前，美国制药公司就在这方面发表了一个有趣的发现：一些活性物质可以阻止细胞因子的释放，而细胞因子是最重要的炎症信使分子。然而，这些细胞因子释放抑制药物(CRID)是如何做到这一点的，目前尚不清楚。

多年来，人们已经知道CRID以某种方式阻止细胞风险感应分子发出警报。盖耶的同事因加霍奇海泽解释说，“我们现在已经找到了他们扮演这个角色的方式。”这包括从细胞中分离大量NLRP3，纯化它，并加入CRID3抑制剂。Hochheiser将一小部分这种混合物放在桌子上，然后迅速冷冻。

这种方法产生了一层薄冰膜，其中含有数百万个与CRID3结合的NLRP3分子。这些NLRP3分子可以用电子显微镜观察到。因为它们落下的方式不同，所以在显微镜下可以看到它们不同的一面。Hochheiser解释说，“这些来自不同侧面的图片可以组合成一个三维图像。”

NLRP3炎性小体的激活增加了tau蛋白的过度磷酸化。来自信号传输和靶向治疗的图像，2020，doi :10.1038/s 14392-020-0145-7。

如此形成的冷冻电子显微镜图像允许详细理解当与CRID3结合时NLRP3的结构(此时，它是非活性的)。结构显示NLRP3以非活性形式组装成大分子。大分子由十个NLRP3单元组成，它们一起形成一个笼子。盖耶高兴地报告说：“然而，我们研究的最令人兴奋的结果是，我们可以确认CRID3分子停靠在它的结合位点。这是世界各地许多研究小组一直在努力解决的难题。”

抑制剂阻止NLRP3大分子的活化。

结合位点(结构生物学家的“口袋”)位于这个笼子里面。十个NLRP3单元中的每一个都有一个这样的口袋。当被CRID3占据时，该抑制剂将阻止NLRP3激活所需的襟翼机构。就像一朵盛开时才能被蜜蜂光顾的玫瑰，当它的口盖翻转时，NLRP3蛋白的某些部分会到达笼子的表面，从而变得容易接近。

NLRP3是NLRP蛋白家族的代表。据推测，这个蛋白家族中的每个NLRP蛋白在不同的炎症过程中执行其非常特定的任务。Geyer说，“根据我们的研究，我们认为所有这些NLRP口袋都是不同的。因此，有可能为它们中的每一种找到特定的抑制剂。这为人们提供了一个对抗各种炎症疾病的潜在新武器。”

例如，这项新的研究允许有针对性地寻找副作用更少的更有效的CRID3替代品。盖尔说，这只是开始。“我相信，我们的研究开辟了一个富有成果的新研究领域，这将让科学家们在未来几十年里忙个不停。”(100yiyao.com 100医疗网)

参考文献：

Inga诉Hochheiser等人案。Nature，2022，doi :10.1038/s 14586-022-04467-w。

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