Nature:研究揭示了针对化脓性链球菌感染的新免疫应答机制

来源：上海巴斯德研究所2022-02-09 08:11

中国科学院上海巴斯德研究所刘星课题组在《自然》(自然)上发表了一篇题为《应激致热原外毒素B Cleves GSD MA与引发焦虫病》的研究论文。本研究首次发现并报道化脓性链球菌GAS的毒力因子SpeB通过裂解激活GSDMA，触发皮肤上皮细胞的焦烧，抑制其全身感染。一个家庭

中国科学院上海巴斯德研究所刘星课题组在《自然》(自然)上发表了一篇题为《应激致热原外毒素B Cleves GSD MA与引发焦虫病》的研究论文。本研究首次发现并报道化脓性链球菌GAS的毒力因子SpeB通过裂解激活GSDMA，触发皮肤上皮细胞的焦烧，抑制其全身感染。

A群链球菌(GAS)又称化脓性链球菌，是自然界中广泛存在的一种强毒病原体，可感染宿主皮肤和呼吸道黏膜，引起多种疾病，包括猩红热、丹毒、致死性坏死性筋膜炎、中毒性休克和败血症等。每年，全球约有7亿人感染艾滋病毒(超过50万人死于中度至重度感染)。GAS的皮肤定殖和侵袭能力与其分泌的毒力因子密切相关，其中关键的毒力因子之一是链球菌热原外毒素B (SpeB)。GAS感染的临床严重程度与其SpeB表达呈显著负相关，但具体的分子机制仍不清楚。

为探讨SpeB在GAS侵袭性感染中的作用，采用GAS小鼠皮肤感染模型，比较野生型和不同毒力因子缺陷型GAS菌株的致病性。结果表明，与野生型和其他毒力因子缺陷型菌株相比，SpeB缺陷型GAS菌株感染后，感染部位没有明显的皮肤溃疡和中性粒细胞明显减少。同时，小鼠表现出更严重的全身感染和死亡。通过对原代皮肤角质形成细胞进行GAS感染实验，发现与其他菌株相比，GAS SpeB的缺乏使其失去了诱导焦细胞死亡的功能，促进了其全身感染。在此基础上，本研究利用CRISPR/Cas9全基因组敲除筛选平台，筛选并鉴定了SpeB诱导皮肤上皮细胞焦烧的关键蛋白：Gasdermins家族成员之一，是GSDMA——炎症细胞死亡(焦烧)的关键执行者。进一步从分子水平详细分析了SpeB激活GSDMA的机制：SpeB特异性剪切GSDMA(非Gasdermins家族其他成员)，产生约27kDa的N端片段，诱导细胞死亡；Edman测序和质谱分析表明，SpeB切割了GSDMA的第246个氨基酸。细胞内导入体外纯化的GSDMA 1-246aa片段可直接诱导细胞焦烧。膜测试条和脂质体结合实验表明，GSDMA 1-246aa能与细胞膜磷脂和含有相应磷脂的脂质体结合。脂质体渗漏实验证明GSDMA 1-246aa能在特定脂质体上形成孔隙。序列比对显示切割位点在小鼠Gsdma1中是保守的。SpeB诱导的Gsdma1裂解可诱导小鼠上皮细胞焦烧；在小鼠的GAS感染部位可以检测到Gsdma1剪切。与野生型小鼠相比，Gsdma1敲除使其对GAS感染更加敏感。

本研究首次发现并报道了皮肤上皮细胞(KCs，“宝船”)表达的GSDMA分子(“大炮”)不仅作为外源性病原体受体识别化脓性链球菌(GAS，“海盗船”)的毒力因子SpeB(“钩锁”)，还作为免疫效应物穿透细胞膜(“炮筒”)释放炎症因子(“大炮火力”)。该研究揭示了一种新的免疫防御反应机制，即——单蛋白(GSDMA)，它同时充当病原体受体和宿主效应子，为临床治疗化脓性链球菌等病原体感染引起的相关疾病提供了新的靶点和新思路。(100yiyao.com)

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