丙酮酸激酶缺乏症的首个疾病纠正疗法(PKD)！FDA批准第一个口服PK变构激活剂pyrokynd(mitapivat)！

来源：原网站2022-02-19 02:50

III期临床试验表明，在接受/未接受常规输血的PKD患者中，米他匹伐显著改善溶血和贫血，并显著降低输血负担。

丙酮酸激酶缺乏症-PKD(资料来源：sehat.com)

2022年2月18日/Bion/-Agios制药公司近日宣布，美国美国食品药品监督管理局()已批准丙酮酸激酶(mitapivat):用于丙酮酸激酶缺乏症(PKD)的成年患者，以治疗溶血。Pyrukynd通过优先审查流程获得批准，此前已被授予孤儿药资格(ODD)。目前，该药物也正在接受欧洲药品管理局(EMA)的审查，批准决定预计将于2022年底做出。

Pyrukynd是第一种口服丙酮酸激酶(PK)激活剂，也是PKD的第一种疾病纠正疗法(DMT)。根据ACTIVATE和ACTIVATE-T研究第三阶段的数据，在PKD的成年患者中(包括没有接受定期输血的患者和接受定期输血的患者)，Pyrukynd治疗显著改善了溶血和贫血，并减轻了输血负担。

PKD是一种罕见的，使人虚弱和终身溶血性贫血，其特征是影响多个器官的严重并发症，无论患者的输血状况如何。PKD会导致慢性疲劳、溶血危象、脾肿大、肝硬化、肺动脉高压和骨质疏松，疾病负担会影响患者控制工作和其他日常活动的能力，以及心理健康。

Pyrukynd的活性药物成分是米他匹瓦特，它是一种口服给药引发的小分子变构激活剂。通过变构结合PK四聚体和增加PK活性发挥作用。在PKD患者中，红细胞丙酮酸激酶(PK-R)的编码基因发生突变，导致三磷酸腺苷(ATP)减少，红细胞寿命缩短和慢性溶血。

米他匹瓦特的化学结构式(图片来源：rechemscience.com)

丙酮酸激酶缺乏症(PKD)是一种罕见的遗传性疾病，其特征是慢性溶血性贫血，即红细胞的加速破坏。PK-R基因突变导致红细胞细胞能量不足，表现为丙酮酸激酶(PK)酶活性降低，三磷酸腺苷(ATP)水平降低，上游代谢产物(包括2，3-DPG[2，3-甘油二磷酸])积累。

PKD可导致严重的并发症，包括肺动脉高压、髓外造血、骨质疏松、铁超载及其后遗症，无论贫血程度或输血负担如何，都可能发生。PKD还会导致生活质量问题，包括工作和学校活动、社交生活和情感健康方面的挑战。

PKD的治疗选择非常有限。目前的PKD治疗策略，包括红细胞输注和脾切除术，都与短期和长期风险有关，包括铁超载，血栓和感染风险增加。Pyrukynd已被证明在临床上对PKD患者有益，不管他们的输血负担如何。

米他匹伐的作用机制(点击图片看大图)

Pyrukynd在美国的批准是基于两项关键的3期临床研究(ACTIVATE，ACTIVATE-T)的结果。ACTIVATE研究是在没有接受定期输血的成年PKD患者中进行的。结果显示，该研究达到了主要终点：米他匹伐治疗组40%的患者实现了血红蛋白缓解(定义为血红蛋白从基线水平持续增加1.5 g/dL)，而安慰剂组为0(双侧P & lt0.0001).

ACTIVATE-T研究在接受定期输血的PKD成年患者中进行。结果显示，与24周固定剂量期间的个人历史输血负担相比，37%(n=10)的患者实现了33%(单侧p=0.0002)的减少，22%(n=6)的患者没有接受输血。在两项研究中，米他匹伐的安全性与之前报道的数据一致。

根据ACTIVATE和ACTIVATE-t 3期试验的结果，米他匹伐有可能对PKD患者产生显著影响。目前，PKD的治疗选择非常有限，米他匹伐已被证明对PKD患者具有潜在的临床益处，无论患者的临床表现如何

欧洲血液学协会(EHA)于2021年在网上公布了对这两项研究数据的综合分析(包括患者报告的结果[PRO])。目前，Agios正在对之前参与ACTIVATE研究或ACTIVATE-T研究的成年PKD患者进行扩展研究，以评估米他匹伐治疗的长期安全性、耐受性和疗效。(100yiyao.com 100医疗网)

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