科学家首次证实卡莫单一多酚可通过肠道细菌提高免疫治疗的疗效

来源：奇点蛋糕2022-02-19 17:07

近日，来自蒙特利尔大学研究中心的Bertrand Routy团队在著名期刊《癌症发现》(Cancer discovery)上发表了关于如何调节肠道菌群以提高ICI治疗效果的重要研究成果。他们发现，从卡莫中提取的板栗鞣花素通过与肠道菌群的直接相互作用而具有抗肿瘤活性，不仅可以改变肿瘤免疫微环境，还可以提高抗PD-1抗体(PD-1)的治疗效果。

近日，来自蒙特利尔大学研究中心的Bertrand Routy团队在著名期刊《癌症发现》(Cancer discovery)上发表了关于如何调节肠道菌群以提高ICI治疗效果的重要研究成果。

他们发现，从卡莫中提取的板栗鞣花素通过与肠道菌群的直接相互作用而具有抗肿瘤活性，不仅可以改变免疫微环境，还可以提高抗PD-1抗体(PD-1)的治疗效果。

检查点抑制剂的出现，直接将各种恶性肿瘤的总体生存率提高到了一个更高的水平[2-4]。然而，治疗中的耐药性仍然是主导抗癌圈的主要障碍。

目前已知的耐药机制主要涉及以下因素：PD-L1表达上调、肿瘤免疫抑制微环境和突变负荷[5-6]。然而，最近的宏基因组测序研究和无菌(GF)小鼠实验揭示，肠道菌群是决定癌症免疫治疗阈值的另一个关键点[7]。

因此，科学家们开始研究如何操纵肠道菌群，使其成为ICI的优秀辅助手段，包括粪便微生物移植(FMT)、益生菌和有针对性的饮食调整等策略[8-9]。

Kamuo (CC)是一种原产于亚马逊的浆果。含有多种植物化学物质，能增加肠道内粘杆菌和双歧杆菌的丰度，对小鼠肥胖和代谢相关障碍有保护性益生元作用[10]。因此，Bertrand Routy的团队研究了是否可以利用Kamuo的益生元效应来改变肠道菌群，从而提高抗活性。

首先，研究人员评估了口服郭侃的抗癌效果。他们分别建立了对ICI治疗敏感的小鼠MCA-205纤维肉瘤模型和对PD-1治疗耐药的E0771模型，并向腹腔注射PD-1或PD-1同型抗体(IsoPD-1)进行治疗。同时口服水或郭侃作为综合治疗。他们发现，Kamuo和PD-1的联合治疗对两种生长都显示出显著的抑制作用，而其他治疗的效果不显著。

为了检验之前提出的假设——卡莫氟的抗癌作用依赖于肠道菌群，他们设计了三种不同的方案：a)不育小鼠，口服卡莫氟；b)普通小鼠，口服广谱和卡莫；c)普通小鼠，接受来自用水或kamuo处理的小鼠的FMT。

结果表明，卡莫组只有来自小鼠的FMT能提高PD-1的治疗效果，这表明卡莫的抗癌作用确实依赖于小鼠的肠道菌群。

那么，卡妙具体是如何影响肠道菌群的呢？

基于肠道菌群的组成变化，研究人员对MCA-205模型的四组小鼠的粪便样本进行了16S rRNA分析。扩增子序列变异(ASV)计数结果表明，Kamuo处理与肠道细菌多样性增加有关，而丰度分析表明，与对照组相比，Kamuo组小鼠肠道中瘤胃球菌比例显著增加。

上述结果揭示了肠道菌群组成的变化在卡莫抗肿瘤活性中起着桥梁作用。然而，从肠道菌群丰度的变化到对PD-1治疗的耐药再敏感，真正沟通两者的机制并没有被证明。

因此，研究人员随后分析了MCA-205纤维肉瘤微环境中的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)。他们发现，与对照组(水/IsoPD-1)相比，其他三组(郭侃/IsoPD-1，郭侃/PD-1和水/PD-1)中CD8 /Foxp3 CD4 T细胞(Tregs)的比例增加。此外，郭侃和PD-1的组合显著增加了CD8中枢记忆T细胞(T细胞)。

为了验证与Kamuo相关的抗活性是由CD8 T细胞介导的，他们建立了小鼠MCA-205纤维肉瘤模型，在Kamuo和PD-1联合治疗过程中使用抗CD8单克隆抗体清除CD8 T细胞亚群，观察联合治疗效果的变化。

结果显示，与对照组郭侃/CD8同型抗体(IsoCD8)相比，郭侃/抗CD8抗体(CD8)组小鼠的肿瘤体积明显增大，表明郭侃氏病基于肠道菌群的抵抗力依赖于CD8 T细胞。

茶花成分复杂，含有多种具有益生元特性的多酚类物质。研究人员试图通过高效液相色谱鉴定与肠道微生物调节相关的生物活性分子。

首先，根据分子极性，茶树提取物大致可分为极性(P)、中极性(MP)、非极性(NP)和不溶性成分(INS)四种组分。随后，如上所述，将四种组分分别口服给荷瘤小鼠，以卡莫为阳性对照组，比较不同组分的抗肿瘤作用。最后发现极性基团的抗活性与Kamuo相当。

因此，他们进一步细化了极群的成分，分为四个子成分：以抗坏血酸为主的P1、以多酚鞣剂和没食子酸为主的P2、以板栗单宁为主的P3和以不同复合多酚为主的P4。

同样，对上述四个亚组分的抗肿瘤活性进行了评价，发现P3是唯一具有与卡莫相似抗肿瘤作用的组分，即板栗鞣花苷可能是卡莫通过调节肠道菌群而具有抗肿瘤活性的生物活性分子。

为了证实上述结论的可信度，研究人员仔细分析了板栗鞣花素对肠道菌群的影响、抗肿瘤机制以及对PD-1治疗效果的改善。结果表明，板栗鞣花素的抗癌活性还依赖于肠道菌群丰度的增加。对小鼠代谢物的进一步分析表明，板栗鞣花素通过改变肠道微生物的组成影响代谢表型，如增加小鼠和血清中牛磺胆酸的含量。

此外，用板栗单宁处理增加了小鼠CD8 /Foxp3 CD4 T细胞(Tregs)的比率和中药的渗透率。

与Kamuo相似，板栗鞣花素能有效解决PD-1处理的耐药性问题，并具有与瘤胃细菌科丰度相关的剂量依赖特性。

为了进一步了解板栗鞣花素与瘤胃球菌的相互作用，研究人员用荧光素标记了板栗鞣花素。流式细胞仪和荧光显微镜显示板栗鞣花素优先与瘤胃球菌细胞膜结合。

最后，研究人员利用无菌小鼠建立了MCA-205纤维肉瘤模型。分析表明，无论是抗活性还是瘤胃球菌的丰度，单独口服瘤胃球菌或板栗鞣花素均无明显效果，只有联合使用才能实现抗癌效果。(100yiyao.com)

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