自然通讯:发现一种新的免疫抑制机制Lin28B在乳腺癌促肺转移中的作用

资料来源：营养与健康研究所2022-02-21 08:11

《自然-通讯》 (Nature Communications)在线发表了由中国科学院上海营养与健康研究所詹研究组完成的论文《Lin28b-高断裂癌细胞通过外泌体促进肺预静态龛的免疫抑制》。

《自然-通讯》 (Nature Communications)在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所詹研究组完成的题为《Lin28b-高破碎癌细胞促进肺预静态NIC中的免疫抑制》的论文。he外来体和支持癌症进展的最新研究成果，阐述了多能因子Lin28B在转移前对肺免疫微环境调节中的作用、机制和临床意义。

三阴性乳腺癌是乳腺癌最恶性的亚型，其特点是侵袭性强，易复发和转移。目前由于缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2扩增，对内分泌治疗和靶向治疗不敏感，主要依靠化疗和放疗。约40%~50%的患者根治术后仍有复发转移，患者平均5年生存率不到15%。因此，探索乳腺癌尤其是三阴性乳腺癌早期转移的机制，揭示新的干预靶点是一个亟待解决的问题。

在肿瘤生长的早期，肿瘤细胞可以到达肺组织，其中一些处于生长停滞的静止状态，一些开始形成转移灶。那么转移性肺组织的免疫微环境的规律是什么呢？研究表明，肿瘤细胞的局部生长受周围环境的调节，如肺基质细胞分泌的因子因抑制肿瘤生长而使细胞处于休眠状态。对这些转移细胞的免疫监测如何被抑制开始转移，以及原位远程控制肺微环境和免疫细胞的活性状态的机制知之甚少。

在这项研究中，研究人员根据人类乳腺癌组织芯片样本和公共数据库信息发现，多能因子Lin28B的高表达与乳腺癌(尤其是三阴性乳腺癌)的不良预后密切相关，Lin28B的高表达特异性促进肺转移，而与骨转移和脑转移无关。此外，该研究通过乳腺癌原位移植的特异性小鼠模型证明了Lin28B可以抑制转移前免疫微环境，这是乳腺癌肺转移的关键因素。在机制方面，研究发现Lin28B的表达增加了转移前肺组织中性粒细胞聚集和n2转化，并证实PD-L2和异常表达的细胞因子流调节N2转化中性粒细胞的增加，从而抑制转移前肺组织CD4 /CD8 T细胞的增殖、活化和Th1分化，从而促进局部抑制性免疫微环境的形成。在此基础上，研究表明，原发性肿瘤的外泌体可以在转移前诱导肺组织的免疫抑制和转移，而Lin28B的表达使ALDH的比例原位上调。这些细胞分泌的外来体包含低水平的let-7s家族成员，这导致转移前肺组织的成纤维细胞、中性粒细胞和巨噬细胞释放的CXCLs、IL-6和IL-10增加，这导致中性粒细胞募集和N2转化。因此，当使用IL-6和PD-L2的联合干预时，转移前肺组织的免疫抑制明显减轻，并且抑制了由Lin28B引起的肺转移，这表明免疫抑制是Lin28B诱导肺转移的关键机制和早期机制。

本研究发现，Lin28B通过外分泌途径调节转移前肺组织细胞因子的表达，进而改变中性粒细胞的表型和T细胞的免疫状态产生肺转移。由于Lin28B在三阴性乳腺癌中广泛表达，本研究也提示免疫抑制可能是三阴性乳腺癌肺转移早期微环境的普遍机制，为免疫治疗干预肺转移早期微环境提供了新思路。(100yiyao。

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