细胞:一种筛选大规模遗传数据的新方法有望识别导致先天性心脏病的蛋白质网络

2022年2月21日/Bion/——近1%的儿童天生患有先天性心脏病——一系列可能威胁生命的心脏结构和功能问题。对于大多数孩子来说，这些可怕缺陷的确切原因是未知的。罪魁祸首似乎是参与子宫内心脏形成的异常基因版本或基因变体。然而，关于哪些基因会导致先天性心脏病以及它们是如何相互作用的，还有很多需要了解。

现在，在一项新的研究中，来自美国格莱斯顿研究所的研究人员开发了一种新方法，可以识别可能在先天性心脏病中起重要作用的基因变异，这为加速这种严重疾病的研究提供了机会。相关研究成果于2022年2月18日在线发表在《细胞》杂志上，标题为《转录因子蛋白相互作用ome揭示心脏病中的遗传决定》。这篇论文的作者是格莱斯顿研究所所长Deepak Srivastava博士和格莱斯顿数据科学和生物技术研究所所长Katie Pollard博士。

这种结合了数学、计算生物学、生物学和生物学技术的新策略，也可能被应用于研究许多其他原因复杂的疾病。

Srivastava说，“以前的方法产生了一长串在患者中检测到的变异，但许多变异实际上被证明是不重要的，因此该领域的一个主要挑战是确定哪些变异是最重要的。我们的方法识别了最有可能参与疾病的变异体，这使我们能够专注于这些变异体，并加深我们对疾病潜在生物学的理解，我们希望更快地开发新的治疗方法。”

利用蛋白质之间的相互作用

这种新策略不是孤立地研究变体，而是考虑蛋白质之间的相互作用，以确定哪些变体可能导致疾病——在这项研究中，它指的是先天性心脏病。

已知GATA4和TBX5蛋白是健康人类心脏形成所必需的，并与其他蛋白合作帮助心脏生长。理论上，这个蛋白质网络中其他蛋白质的突变也可能导致心脏畸形。

为了识别这些潜在的罪魁祸首基因，这些作者通过使用从人类诱导的多能性分化的前体心脏细胞，仔细绘制了GATA4和TBX5蛋白之间相互作用的整个网络()。接下来，他们将这个由273种蛋白质组成的蛋白质网络与美国国立卫生研究院(NIH)资助的一个联盟开发的3000多名先天性心脏病儿童及其父母的DNA测序数据进行了比较。

这些儿童测序数据中的数十种变体与GATA4-TBX5蛋白质网络中也发现的特定蛋白质相匹配，这远远超出了预期，使其成为可能导致先天性心脏病的候选基因。

这篇论文的第一作者，斯里瓦斯塔瓦实验室博士后学者巴尔巴拉冈萨雷斯特兰博士(Dr. Brbara Gonzlez Tern)说，“我们首先识别了受先天性心脏病影响的细胞类型中的重要蛋白质网络，然后整合了大规模蛋白质编码测序数据。许多科学家都推测这种方法是可行的，但据我们所知，这是第一次将其实际应用于任何一种疾病。”

发现新的顶级变体。

要确定GATA4-TBX5网络中确定的每个候选变异是否真的会促进心脏病，还需要多年的研究。因此，在他们新方法的最后一步，波拉德实验室的研究生莫林皮特曼(Maureen Pittman)开发了一种计算工具，根据促进先天性心脏病的可能性对候选变体进行排序。这种排序算法考虑了候选变体的特征、受影响的基因和在具有候选变体的患者中发现的心脏缺陷的类型。

皮特曼说，“在我们用这种算法确定的排名最高的变异中，一些变异存在于已知会导致先天性心脏缺陷的基因中。但许多基因以前从未与心脏发育相关，包括一种叫做GLYR1的蛋白质，它参与其他基因的开启和关闭。”

在细胞和小鼠中的其他实验表明，GLYR1确实在心脏形成中发挥了核心作用，患者携带的GLYR1变体通过阻断其与GATA4的相互作用来破坏心脏发育。

图片来自cell，2022，doi :10.1016/j . cell . 2022 . 01 . 021

Srivastava说，“确定GLYR1是心脏发育的关键基因，这为理解这一系统如何工作开辟了一个新的生物学空间。我们将继续研究GLYR1的生物学特征，我们希望其他人能够跟进我们发现的其他排名靠前的变体。”

斯里瓦斯塔瓦指出，这项新研究不仅严重依赖波拉德实验室开发的计算技术，还依赖格莱斯顿研究所高级研究员内万克罗根博士开发的蛋白质组学技术。斯利瓦斯塔瓦说：“格莱斯顿研究所充满活力和团队精神的努力使这项研究成为可能。”

研究复杂疾病的新工具

由于外科手术的进步，数百万患有心脏缺陷的儿童现在可以活到成年。但是许多人仍然面临着终身的问题，例如心力衰竭的风险增加。

Gonzlez Tern说，“更好地了解先天性心脏病的基础有可能指出新的策略，不仅可以阻止这种疾病的发生(目前非常具有挑战性)，还可以缓解手术后持续存在的问题，从而提高生活质量和寿命。”

这些作者认为，他们新方法的优势在于，它希望有助于澄清变异体的组合，而不是单个变异体本身，如何共同导致先天性心脏病。