C型尼曼

热休克蛋白HSP70的功能(来源：orphazyme.com)

2022年2月23日/Bion/--丹麦生物制药公司Orpheme A/S近日公布了候选药物Miplyffa(arimoclomol)在欧盟的监管审查最新情况。据该公司称，尽管Orhazyme受到了2022年2月17日举行的事后专家组的积极反馈的鼓舞，但欧洲药品管理局(EMA)人类药品委员会(CHMP)今天通知Orhazyme，它对arimoclomol的上市授权申请(MAA)给予了负面趋势投票。投票趋势显示，CHMP目前的走向是，2022年3月底开会时不会批准arimoclomol。Orphazyme认为，在下个月举行正式投票之前，CHMP的这一立场不太可能改变。

这意味着arimoclomol在美国和欧盟的监管中都遭遇了挫折。2021年6月，美国向Miplyffa(arimoclomol)的新药申请(NDA)发出了完整的回应函(CRL)。NPC是一种毁灭性的，通常是致命的疾病，在美国没有批准的治疗方法。

Arimoclomol是第一类热休克蛋白(HSP)放大器，它可以放大HSP的产生。HSP可以拯救有缺陷的错误折叠蛋白，改善溶酶体功能。Arimoclomol用于治疗C型尼曼-皮克病(NPC)，已在10项1期、4项2期和3项关键2/3期试验中进行了研究。Arimoclomol已在美国和欧盟获得NPC的孤儿药资格(ODD)。此外，arimoclomol已获得快速通道资格(FTD)、突破性药物资格(BTD)和NPC罕见儿科疾病资格(RPDD)。

在欧盟监管更新的声明中，Orphazyme没有透露CHMP投票支持负面趋势的原因。然而，在去年发布的一份声明中，Orphazyme指出，美国FDA发布CRL是基于需要更多的定性和定量证据来进一步确认5域NPC临床严重程度量表(NPCCSS)的有效性和解释，尤其是吞咽域。此外，CRL中指出，除了单一的2/3期临床试验，还需要额外的数据来支持NDA的效益风险评估。2/3期的主要终点是通过5域NPCCS测量的疾病严重程度的进展。这是一种疾病特异性疾病进展测量方法，包括与NPC患者、护理人员和医生最相关的五个领域。

Arimoclomol分子结构式(图片来源：维基百科)

Arimoclomol是Orphazyme公司的先导化合物。它是一种小分子热休克应激诱导剂，能放大热休克蛋白(HSP)的产生。热休克反应是一种负责处理细胞应激的保护系统，并参与维持蛋白质的正确折叠。热休克蛋白可以拯救有缺陷的错误折叠的蛋白质，去除蛋白质聚集物，并改善溶酶体的功能。

口服后，arimoclomol可迅速分散于全身，并可穿过血脑屏障进入大脑。这种药物可以通过刺激细胞自身的热休克反应在应激细胞中发挥作用，帮助错误折叠的蛋白质恢复正常功能，或者在无法恢复正常功能时，利用细胞恢复系统——溶酶体恢复这些蛋白质，这将有助于减少错误折叠蛋白质的积累，而错误折叠蛋白质可能是许多疾病和症状的原因。

目前，arimoclomol正被开发为治疗四种罕见疾病的潜在疗法，包括两种溶酶体贮积症(C型尼曼-匹克病[NPC]和戈谢病[GD])和两种神经肌肉疾病(散发性包涵体肌炎[sIBM]和肌萎缩性侧索硬化[ALS])。该药物已在10个1期、4个2期和3个关键2/3期进行了研究。

nnpdf.org NPC患者亚当(图片来源)

C型尼曼-匹克病(NPC)是一种进行性的、使人衰弱的、并且通常是致命的神经和内脏疾病。这种疾病属于一个称为溶酶体贮积病的家族，由导致NPC蛋白缺陷的突变引起。因此，通常由溶酶体清除的脂质在组织和器官(包括大脑)中积累，并驱动疾病病理。在美国和欧洲，估计有1800名NPC患者。

NPC是一种毁灭性的疾病，迫切需要疾病矫正疗法(DMT)。在美国，没有批准的治疗NPC的方法。如果获得批准，arimoclomol将成为美洲第一种治疗NPC的药物。在欧洲，Zavesca(miglustat，Magasta)于2009年获得批准，是唯一一种治疗NPC的药物。在中国，miglustat已于2017年获准上市，商品名为Zeweike (Magostat胶囊)，用于治疗成人和儿童NPC患者的进行性神经症状。

来自关键的2/3期随机安慰剂对照试验(CT-ORZY-NPC-002)的数据显示，阿立吗氯莫在稳定NPC神经系统的进展方面发挥了积极作用，特别是在4岁的患者亚组和接受米格鲁司他作为常规临床护理的患者亚组中。在2年的治疗期间，arimoclomol显示出对疾病进展的持续改善。此外，最初被随机分配接受安慰剂的患者在改用阿立吗氯莫治疗后，其疾病进展减少了90%。