《细胞》子问题:科学家发现乳酸菌产生的吲哚可以激活免疫抑制巨噬细胞 促进胰腺癌的生长

来源：奇点蛋糕2022-02-25 12:51

乳酸菌一直是众所周知的益生菌，可以维持肠道菌群平衡，刺激肠道运动，改善排便等。似乎各种乳酸菌饮料、乳酸菌片应运而生。然而，根据最近的科学研究结果，事实正好相反，乳酸菌并不总是有益的。乳酸菌可能对胰腺导管腺癌患者有害(PDAC)。来自加拿大多伦多大学及其教学医院的Tracy L. McGaha教授的团队在Cell

乳酸菌一直是众所周知的益生菌，可以维持肠道菌群平衡，刺激肠道运动，改善排便等。似乎各种乳酸菌饮料、乳酸菌片应运而生。

然而，根据最近的科学研究结果，事实正好相反，乳酸菌并不总是有益的。乳酸菌可能对胰腺导管腺癌患者有害(PDAC)。

加拿大多伦多大学及其教学医院的Tracy L. McGaha教授在《细胞》下发表了《免疫》的重要研究成果[1]。

他们发现乳酸菌可以代谢食物中的色氨酸，产生吲哚，激活肿瘤相关巨噬细胞(TAM)上的芳香烃受体(AhR)，抑制肿瘤中浸润的CD8 T细胞释放干扰素杀死细胞，从而促进PDAC的生长。

这项研究建议胰腺导管腺癌患者应限制摄入乳酸菌或色氨酸含量高的食物。此外，研究结果为胰腺癌更个性化的治疗提供了新的方向，或许在不久的将来，通过饮食调节或有效的抑制剂可以提高胰腺癌患者的生存率。

我们知道，胰腺癌隐藏的临床症状是一种难以治疗的恶性消化系统疾病。一直被称为“癌症之王”。胰腺导管腺癌是胰腺癌最常见的类型，占比高达90%，侵袭性强，预后差。

而且，导管腺癌对传统的放化疗和靶向药物不敏感，甚至在多种实体瘤治疗中取得突破性进展的免疫检查点抑制疗法，在导管腺癌的临床实践中也并不有效。

直到科学家发现导管腺癌长期存活者的肠道中微生物群落的多样性增加，研究人员才推测这些改变的微生物群落可能与微环境中免疫细胞的存活和功能有关。

此外，通过粪便菌群移植实验，科学家发现将长期存活者的粪便细菌移植到荷瘤小鼠体内后，一段时间后小鼠的肿瘤明显变小。相反，移植短期存活者的粪菌会大大增加肿瘤内CD4 Foxp3调节性T细胞的数量，帮助肿瘤细胞逃避免疫，促进生长[2]。

这些证据表明，肠道菌群会影响导管腺癌的进展以及肿瘤微环境中免疫细胞的组成和功能。但是，肠道菌群是如何影响胰腺的进展的呢？

——吲哚，一种世界上重要的代谢产物，跃入科学家的视线。

由色氨酸代谢的吲哚是一种必需氨基酸，对粘膜屏障的完整性非常重要。还可以通过激活转录调节因子AhR，调节T细胞、树突状细胞和巨噬细胞的功能来抑制炎症[3]。

巨噬细胞是PDAC免疫浸润的主要成分，为生长提供基质支持[4]。更重要的是，与其他细胞类型相比，髓系细胞中AhR的表达更高[5]，这表明髓系细胞可能对AhR配体更敏感。

基于这些发现，McGaha的研究小组推测微生物群落可能通过诱导TAM中AhR活性来驱动PDAC微环境中的免疫抑制？

为了验证这一猜想，在敲除TAM中的AhR基因或药理学抑制AhR活性后，McGaha团队发现PDAC模型小鼠变得更小，存活时间显著延长。此外，AhR抑制剂CH223191和PD-L1抑制剂的联合应用可以有效提高生存率

此外，AhR功能丧失后，TAM过度表达炎症基因和免疫激活相关基因(IL-1、MHCII、CD40等。).同时，在TAM绝对数量不变的情况下，肿瘤浸润免疫细胞的比例大大降低，说明细胞中浸润的其他免疫细胞增多，如T细胞。

流式细胞仪显示CD8 T细胞在浸润率或绝对数量方面确实有所增加。另外，增加的T细胞主要是CD62LnegCD44hi的效应子或记忆型，高表达干扰素(IFN-)和颗粒酶(GZMB)。

质谱和单细胞测序结果进一步验证了AhR可以调节肿瘤浸润免疫细胞的基因表达谱，使TAM和T细胞高表达干扰素应答相关基因。当CD8 T细胞被去除或IFN-被抗体阻断后，TAM中敲除AhR的抗效应实际上消失了，这表明敲除AhR的TAM功能被激活后，它二次调节T细胞的功能，促使其释放更多的IFN-杀伤。

那么是什么物质激活肿瘤微环境中的AhR，阻断TAM调节T细胞释放IFN-杀伤呢？

考虑到乳酸菌代谢色氨酸产生的吲哚是AhR的配体，McGaha团队用对乳酸菌不耐受的氨苄青霉素(Amp)和对乳酸菌不耐受的万古霉素(Vanc)治疗肿瘤。结果表明，Amp能有效增加TAM中PD-L1和MHCII的表达，吸引更多IFN- TNF- CD8 T细胞浸润，提高免疫应答，抑制生长。

通过对接受治疗的小鼠粪便细菌的16S核糖体测序分析，McGaha团队发现，Amp治疗提高了粪便微生物的多样性，降低了乳酸菌的相对丰度。Vanc治疗正好相反。继续分析粪便细菌中的乳酸菌种类，McGaha团队发现，经过Vanc处理后，粪便细菌中乳酸菌种类最多的是鼠乳杆菌(L. murinus)，它可以产生吲哚。

因此，研究人员试图将产生吲哚的鼠乳杆菌和其他不能产生吲哚的粪便细菌移植到无菌小鼠的肠道中，并监测它们对胰腺癌生长的影响。结果表明，能产生吲哚的鼠尾藻能促进Arg1、Ido1、IL-10等促瘤基因的表达，减少CD8 T细胞的浸润，增加骨髓抑制细胞(MDSC)的浸润，抑制肿瘤免疫，促进肿瘤生长。因此，吲哚在发育中起着关键作用。