细胞死亡分化:揭示棕榈酰化通过抑制NOD2的自噬降解调节炎症的新机制

来源：中山大学生命科学学院，2022-02-26 09336047

NOD2是天然免疫系统中一种重要的细胞内模式识别受体(PRR)，能够识别与病原体相关的肽聚糖，引发一系列促炎和抗菌免疫反应。NO _ 2信号的失衡与许多炎症性疾病有关，许多研究表明NO _ 2的许多突变是克罗恩病、布劳综合征等自身炎症性疾病的重要危险因素。因此，必须严格控制NOD2的激活。S-棕榈酰化是一种新型的翻译后修饰(PTM)，参与许多蛋白质的定位和转运。

NOD2是天然免疫系统中一种重要的细胞内模式识别受体(PRR)，能够识别与病原体相关的肽聚糖，引发一系列促炎和抗菌免疫反应。NO _ 2信号的失衡与许多炎症性疾病有关，许多研究表明NO _ 2的许多突变是克罗恩病、布劳综合征等自身炎症性疾病的重要危险因素。因此，必须严格控制NOD2的激活。S-棕榈酰化是一种新型的翻译后修饰(PTM)，参与许多蛋白质的定位、转运和稳定性调节。虽然最近有报道称，S-棕榈酰化的修饰对NOD2的膜定位及其介导的信号通路的激活至关重要，但尚不清楚S-棕榈酰化是否能调节NOD2蛋白的稳定性。

近日，中山大学生命科学学院崔娟教授、金寿恒副教授、广州市妇女儿童医学中心主任曾课题组在《细胞死亡分化》杂志上联合发表《棕榈酰化限制SQST TM 1/P62介导的NOD2自噬变性调节炎症》，发现S-棕榈酰化通过与自噬的相互作用在调节NOD2蛋白的稳定性中发挥重要作用，并揭示了此前被忽视的Nod2短亚型R444C突变导致过度炎症的新机制

本研究结合S-棕榈酰化抑制剂2-溴棕榈酸酯(2BP)、S-棕榈酰化酶ZDHHC5的过表达/敲除和S-棕榈酰化修饰的定点突变实验，证明了ZDHHC5介导的S-棕榈酰化可以稳定NOD2蛋白。进一步的研究表明，S-棕榈酰化可以抑制NOD2的自噬降解。S-棕榈酰化抑制自噬货物受体SQSTM1/p62与NOD2的结合，从而阻止NOD2进入自噬溶酶体进行降解，稳定的NOD2可进一步诱发炎症反应。有趣的是，S-棕榈酰化修饰并不影响NOD2的泛素化修饰，这丰富了人们对SQSTM1/p62依赖于选择性自噬降解所需的调控信号的认识。

此外，本研究还发现，NOD2短亚型中的R444C突变(NOD2s-R444C)可通过促进NOD2的S-棕榈酰化增强NOD2的稳定性，从而加重炎症反应，但NOD2长亚型中相应的突变(NOD2l-R471C)对NOD2介导的S-棕榈酰化和炎症没有影响。对本研究机制的进一步研究表明，这是因为NOD2s-R444C的突变增强了NOD2s与ZDHHC5之间的结合，而NOD2l-R471C的突变并不影响它们之间的结合(图1)。抑制NOD2s-R444C的棕榈酰化可以消除这种突变引起的过度炎症反应。由于NOD2的R471C/R444C突变在亚洲人群中频繁发现，且在炎症性肠病(IBD)等自身免疫性疾病患者中多次发现，本研究将有助于NOD2突变相关自身免疫性疾病患者的准确治疗。鉴于棕榈酰化对NOD2蛋白激活和稳定的重要性，特异性靶向棕榈酰化酶的药物可能是治疗自身炎症性疾病的理想靶点。(100yiyao.com)

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