PNAS:从表观遗传学水平揭示选择性自噬调控炎症的新机制

来源：中山大学生命科学学院2022-02-26 09:43

自噬是真核细胞中一种高度保守的蛋白质降解和再循环方式，不仅能形成自噬体，广泛降解细胞内的有害蛋白聚集体、衰老细胞器和病原微生物，还能通过cargo受体介导的选择性自噬特异性识别和降解免疫细胞的关键调节蛋白，从细胞信号通路水平调控炎症因子的产生和I型干扰素的释放，影响免疫细胞的分化、成熟和发育。崔娟教授代表团

自噬是真核细胞中一种高度保守的蛋白质降解和再循环方式，不仅能形成自噬体，广泛降解细胞内的有害蛋白聚集体、衰老细胞器和病原微生物，还能通过cargo受体介导的选择性自噬特异性识别和降解免疫细胞的关键调节蛋白，从细胞信号通路水平调控炎症因子的产生和I型干扰素的释放，影响免疫细胞的分化、成熟和发育。崔娟教授团队先后揭示了TRIM14分子能够去除细胞内重要DNA受体cGAS和非经典NF-kB途径中核心转录因子p100/p52上的泛素识别信号，降低货物识别受体p62对cGAS和p100/p52的识别和选择性自噬降解，促进抗病毒免疫反应和炎症反应的分子机制(Molecular Cell 2016，Advanced Science 2020)。但目前还没有研究从表观水平揭示自噬是否能调节细胞的免疫反应。

近日，中山大学生命科学学院崔军教授团队在《PNAS》杂志上发表了题为“Trim 14抑制OPTN介导的KDM4 D自噬降解为表观遗传调控感染”的研究成果。揭示了一种新的机制，即TRIM14复合物可以抑制货物受体OPTN介导的组蛋白去甲基化酶KDM4D的选择性自噬降解，减少促炎细胞因子Il12和Il23启动子附近组蛋白的H3K9三甲基化，从表观水平增强炎症反应。

本研究发现，TRIM14可以负调节抑制细胞内基因转录的组蛋白H3K9三甲基化(H3K9me3)的水平，但对其他组蛋白修饰没有明显影响。进一步研究发现，TRIM14与组蛋白H3K9去甲基化酶KDM4D的蛋白水平呈正相关，TRIM14在炎症刺激下可被诱导表达，并与KDM4D相互作用，促进泛素化酶USP14和BRCC3结合KDM4D，并去除KDM4D的K63泛素化修饰，从而抑制OPTN对KDM4D的信号识别和OPTN介导的KDM4D的选择性自噬降解。通过ChIP-seq分析发现，TRIM14通过加强IL-12和IL-23启动子区H3K9me3的去甲基化，在表观水平上正向调节炎症因子IL-12和IL-23的表达。结果这种相关性在小鼠实验性脑脊髓炎(EAE)模型中得到进一步验证：TRIM14基因缺失对小鼠神经系统的炎症和损伤有很强的保护作用。(100yiyao.com)

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