自然:构建人类脑血管细胞图谱

2022年2月26日/Bion/-尽管神经元和神经胶质细胞是迄今为止大脑中数量最多的细胞，但许多其他类型的细胞也发挥着重要作用，包括脑血管细胞。脑血管细胞形成血管，向大脑输送氧气和其他营养物质。

这些脑血管细胞只占脑细胞的0.3%，也构成了血脑屏障。血脑屏障是防止病原体和毒素进入大脑的重要界面，同时允许关键的营养物质和信号通过。在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院的研究人员现在广泛分析了人类大脑组织中这些难以找到的细胞，并构建了一个全面的脑血管细胞类型及其功能的地图。相关研究成果于2022年2月14日在线发表在《自然》杂志上，题目是《人类脑血管的单细胞解剖》。

他们的研究还揭示了健康人和亨廷顿病患者脑血管细胞的差异，这可能为亨廷顿病的潜在治疗提供了新的靶点。血屏障的破坏与亨廷顿舞蹈症和许多其他神经退行性疾病有关，它往往在任何其他症状出现之前几年发生。

论文的共同作者、麻省理工学院大脑和认知科学系副教授Myriam Heiman表示，“我们认为这可能是一种非常有前途的方法，因为脑血管疾病比位于大脑血脑屏障中的细胞更容易治疗。”

综合地图集

脑血管细胞形成血管网络，向大脑输送氧气和营养物质。它们还有助于清除碎片和代谢物。这种血管网络的功能障碍被认为促进了在亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病和其他神经退行性疾病中观察到的有害作用的累积。

脑血管中已经发现了许多类型的细胞，但由于它们只占大脑中细胞的一小部分，单细胞RNA测序很难获得足够的细胞进行大规模分析。这种研究可以破译单个细胞的基因表达模式，并根据这些细胞中哪些基因开启，提供关于特定细胞类型功能的大量信息。

在这项新的研究中，这些作者能够获得100多人死后的脑组织样本和17人的健康脑组织样本，这些人在治疗癫痫发作的手术中被移除。与这些死后的脑组织样本相比，这些在脑部手术中取出的脑组织来自更年轻的患者，这使他们能够识别与年龄相关的血管差异。他们通过离心的方法富集这些脑外科手术取出的脑组织样本中的脑血管细胞，并通过计算“排序”管道检测死后脑组织样本中的这些细胞，根据脑血管细胞表达的一些标志物来识别脑血管细胞。

图片来自Pixabay/CC0公共领域。

对这些超过16000个脑血管细胞的单细胞RNA序列进行了分析，并根据它们的基因表达模式将其分为11种不同的亚型。这些亚型包括位于血管内壁的内皮细胞；壁细胞，包括在毛细血管壁和平滑肌细胞中发现周细胞，有助于调节血压和血流；和成纤维细胞(一种结构细胞)。

论文的共同作者、麻省理工学院计算机科学和人工智能实验室的计算机科学教授马诺里斯凯利斯(Manolis Kellis)说，“这项研究使我们能够专注于这种对促进大脑所有功能至关重要的细胞类型。我们在这项研究中所做的是以前所未有的分辨率了解数百人组成脑血管的细胞类型的多样性。”

这些作者还发现了一种叫做分带现象的证据。这意味着位于血管内壁的内皮细胞根据其位置——小动脉、毛细血管和小静脉——表达不同的基因。此外，他们发现在这三个区域表达不同的数百个基因中，只有约10%的基因与之前在小鼠脑血管中观察到的发生分裂的基因相同。

海曼说，“我们观察到了很多人类的特异性。我们的研究为这三个不同区域的基因功能提供了一系列标记和新的见解。这些都是我们认为从人类脑血管的角度来看非常重要的事情，因为物种之间的保守性并不完美。”

血屏障破坏

这些作者还用他们的新血管图谱分析了一组来自疾病患者的死后脑组织样本，证明了它的广泛适用性。他们专注于亨廷顿氏病，这种疾病的脑血管异常包括血脑屏障的泄漏和更高的血管密度。这些异常通常出现在与亨廷顿病相关的任何其他症状之前，可以通过功能性磁共振成像(fMRI)观察到。

在这项研究中，这些作者发现，与健康的脑血管细胞相比，亨廷顿病患者的脑血管细胞中存在许多基因表达的变化，包括MFSD2A基因的表达下降，其中MFSD2A是限制脂质穿过血脑屏障的关键转运蛋白。他们认为，这种转运蛋白的缺失和他们观察到的其他变化可能有助于增加血脑屏障的渗漏。

他们还发现，参与促进新血管生长的Wnt信号通路的基因被上调，血管内皮细胞表现出意想不到的强烈免疫激活，这可能进一步导致血脑屏障的紊乱。

海曼说，由于脑血管细胞可以通过血液获得，它们有可能成为治疗亨廷顿舞蹈症和其他神经退行性疾病的有吸引力的靶点。这些作者现在计划测试他们是否能够向这些细胞提供潜在的药物或基因治疗，并在亨廷顿氏病的小鼠模型中研究它们可能的治疗效果。

海曼说，“鉴于脑血管功能障碍出现在更多疾病特异性症状出现之前的几年，它可能是疾病进展的促进因素。如果这是真的，我们可以预防，这可能是一个重要的治疗机会。”