科学:体外成功合成潜在抗生素

来源：原网站2022-02-28 23:59

2022年2月28日/100 BIOON/-在一项新的研究中，麻省理工学院的研究人员开发了一种合成himastatin的新方法，hima statin是一种天然化合物，并显示出作为抗生素的潜力。相关研究成果发表在2022年2月25日的《科学》杂志上，题目是《喜马他汀的全合成》。使用这种新的组合

2022年2月28日/Bion/-在一项新的研究中，麻省理工学院的研究人员开发了一种合成himastatin的新方法，hima statin是一种天然化合物，并已显示出作为药物的潜力。相关研究成果发表在2022年2月25日的《科学》杂志上，题目是《喜马他汀的全合成》。

使用这种新的合成方法，他们不仅可以生产HMT，还可以生产这种分子的变体，其中一些还显示出抗菌活性。他们还发现，这种化合物似乎通过破坏细菌的细胞膜来杀死细菌。现在他们希望设计出其他可能具有更强活性的分子。

论文合著者、麻省理工学院化学教授穆罕默德莫瓦萨基(Mohammad Movassaghi)说，“我们现在想做的是了解有关它如何工作的分子细节，以便我们可以设计出能够更好地支持这种作用机制的结构基序。我们今天的很多研究工作都是为了更多地了解这种分子的物理和化学特征，以及它如何与细胞膜相互作用。”

模拟自然

由一种土壤产生的黑色莫塔丁在20世纪90年代首次被发现。在动物研究中，发现其具有抗癌活性，但所需剂量有毒副作用。Movassaghi表示，这种化合物也表现出潜在的抗菌活性，但这种潜力尚未被详细探索。

Hemutadine是一种复杂的分子，由两个相同的亚单位组成，称为单体，它们结合形成二聚体。这两个亚基通过碳-碳键连接在一起，碳-碳键将一个单体中的六碳环连接到另一个单体中的相同环上。

这种碳碳键对于这种分子的抗菌活性非常重要。在之前的合成hermostatin的研究工作中，科学家试图通过使用两个简单的亚基来制造碳碳键，然后在单体中加入更复杂的化学基团。

这些作者采用了一种不同的方法，这种方法受到了在产生HMT的细菌中进行该反应的方式的启发。有一种酶可以在艾尔米塔什丁合成的最后一步将两个单体连接起来，方法是将每个需要连接在一起的碳原子变成一个高度活跃的自由基。

图片来自Pixabay/CC0公共领域。

为了模拟这一过程，这些作者首先从氨基酸构建模块构建了复杂的单体，这得益于该论文的合著者、麻省理工学院化学教授Brad Pentelute开发的一种快速肽合成技术。

这篇论文的第一作者、麻省理工学院的研究生Kyan D'Angelo说，“通过使用固相肽合成技术，我们可以快速完成许多合成步骤，并轻松地混合和匹配组成单元。这只是我们与Pentelute实验室合作的最有帮助的方式之一。”

然后，这些作者使用Movassaghi实验室开发的新二聚化策略将两个复杂分子连接在一起。这种新的二聚化是基于苯胺的氧化，在每个分子中形成碳自由基。这些自由基可以反应形成碳-碳键，将两个单体连接在一起。通过使用这种方法，除了天然存在的HMT二聚体之外，他们还可以构建含有不同类型亚单位的二聚体。

Movassaghi说，“我们对这种类型的二聚化感到兴奋的原因是，它允许你真正地使结构多样化，并非常快地获得其他潜在的衍生物。”

膜破坏

这些作者构建的HMT的一种变体具有荧光标记，他们使用这种变体来观察HMT和细菌细胞之间的相互作用。使用这些荧光探针，他们发现药物聚集在细胞膜上。这导致他们推测它通过破坏细胞膜而起作用，这也是至少一种达托霉素使用的机制)-由美国美国食品药品监督管理局批准()。

这些作者还通过交换该分子特定部分的不同原子，设计了HMT的其他几种变体，并测试了它们对六种菌株的抗菌活性。他们发现，其中一些化合物具有很强的活性，但它们只有在包含一种天然存在的单体和一种不同的单体时才具有活性。

D'Angelo说，“通过将这种分子的两个完整部分放在一起，我们可以产生一种只有一个荧光标记的黑色mothodin衍生物。只有用这个版本，我们才能进行显微研究，并提供HMT在膜中定位的证据，因为有两个对称版本的标记没有正确的活性。”

这些作者现在计划设计更多的HMT变体，他们希望这些变体可能具有更强的活性。Movassaghi说，“我们已经确定了我们的衍生位置，这可能会保留或增强活性。真正让我们兴奋的是，我们通过这种设计过程获得的大量衍生物保持了它们的抗菌活性。”(100yiyao.com 100医疗网)

参考文献：

Kyan A. D'Angelo等人。科学，2022，doi :10.1126/science . abm 6509。

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