细胞研究:西湖大学史团队首次揭示了核孔复合体核质环的冷冻电镜结构

来源：西湖大学2022-03-02 18:01

真核生物的细胞核被双层核膜包围。核孔复合体(NPC)是核膜上负责物质运输的唯一通道，在基因表达调控中发挥重要作用。其功能异常会导致包括癌症在内的多种疾病的发生。NPC是真核细胞中最大、最复杂的分子机器之一，对其高分辨率结构的分析一直被视为结构生物学的圣杯之一。近日，西湖大学代表团

真核生物的细胞核被双层核膜包围。核孔复合体(NPC)是核膜上负责物质运输的唯一通道，在基因表达调控中发挥重要作用。其功能异常会导致包括癌症在内的多种疾病的发生。

NPC是真核细胞中最大、最复杂的分子机器之一，对其高分辨率结构的分析一直被视为结构生物学的圣杯之一。近日，西湖大学史团队在《细胞研究》杂志上在线发表了题为“非洲爪蟾核孔复合体核环的Cryo-EM结构”的最新研究成果，报道了目前分辨率最高的核环(NR)亚基的单颗粒冷冻电镜结构。这项研究解释了NR的基本结构，并结合研究组之前在NPC对细胞质环(CR)和内环(IR)结构的研究，建立了迄今为止最精确的NPC支架结构模型。对了解细胞生命活动的基本过程和相关疾病的发病机理具有重要意义，也是开发相应治疗方法和药物的基础。

NPC位于核包层(东北)。从细胞质到细胞核，NPC主要由细胞质丝、细胞质环(CR)、内环(IR)、核环(NR)和核篮组成。其中CR、IR、NR构成了NPC最稳定的支架，直径约110 nm，高度约70 nm。CR上附着的细胞质丝、NR上附着的核篮和IR上主要由FG重复序列组成的扩散屏障是NPC选择性转运的主要执行者。此外，NPC在垂直于NE的方向上也具有C8对称性。一个NPC含有大约30种不同种类的核孔蛋白，每种核孔蛋白的拷贝数通常是8的倍数，所以一个NPC所含的核孔蛋白数量非常大(500-1000)。这也导致了NPC具有非常大的分子量，在葡萄酒酿造中约为60 MDa，在人类中约为110 MDa。

本研究以非洲爪蟾NPC为研究对象，以单颗粒冷冻电镜分析为主要研究方法。共收集了46，143张电子显微镜照片，从中人工选取了33，747张可用照片，然后人工选取了800，825个NPC粒子进行数据处理。经过几轮复杂运算，最终用813，020个粒子重构了NR亚基结构，建立了模型。这是迄今为止世界上NR亚单位报道的最高分辨率。

该模型中NR亚基的主体主要由两个Y复合物组成，每个Y复合物含有十种不同的核孔蛋白，其中负责染色体结合的ELYS与Y复合物长臂中的Nup160和Nup37在NPC重组时紧密接触。此外，NR亚基还含有Nup205和Nup93，它们在连接中起关键作用。与CR和IR不同，NR中这两个分子的拷贝数是1。Nup93和Nup205在同一个NR亚基中通过内外Y复合物连接，Nup93通过其N端的长螺旋进一步与相邻亚基中Nup205的C端结合，对维持NR的结构稳定性起重要作用。

最后，结合史团队之前对CR和IR高分辨结构的分析，建立了支架结构模型。该模型包含来自632个核孔蛋白的约445，000个氨基酸残基，是迄今为止最详细和准确的NPC支架结构模型，为了解该领域脊椎动物NPC的组成、结构、组装和功能提供了坚实的基础。(100yiyao.com)

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