细胞覆盖:中国学者揭示局部热疗是一种安全的减肥方式 通过激活白色脂肪的褐变可以达到抗肥胖的目的

来源：生物世界2022-03-06 08:47

肥胖是糖尿病、高血压、高血脂、脂肪肝、心血管疾病和一些癌症的主要危险因素，严重危害人类健康。米色脂肪是一种新发现的脂肪，在静止状态下表现出白色脂肪的特征，但在受冷或-肾上腺素能受体激动剂激活时有褐变的可能，能促进产热和能量消耗，改善糖和脂肪的代谢，表现出很大的可塑性。灰褐色脂肪也分布在成年人的肩胛骨附近，因此需要预防肥胖和代谢性疾病。

肥胖是高脂血症、脂肪肝、心血管疾病和一些癌症等疾病的主要危险因素，严重危害人类健康。米色脂肪是一种新发现的脂肪，在静止状态下表现出白色脂肪的特征，但在受冷或-肾上腺素能受体激动剂激活时有褐变的可能，能促进产热和能量消耗，改善糖和脂肪的代谢，表现出很大的可塑性。米黄色脂肪也分布在成年人的肩胛骨附近，因此是预防肥胖和肥胖的重要组织靶点。

虽然冷刺激或-肾上腺素受体激动剂是激活米色脂肪的有效方法，但这些方法在人体内作用有限，且可能存在潜在的副作用，对人体健康有害。因此，迫切需要寻找新的靶点和策略来激活米色脂肪，以安全有效的方式对抗肥胖。

北京时间2022年3月5日，华东师范大学生命科学学院马、徐凌燕研究员与上海交通大学附属第六人民医院胡成教授、华东师范大学生命科学学院张强研究员一起，在《细胞》杂志上发表了题为《白色脂肪与条约肥胖的局部热疗产业浏览》的研究论文。

本研究报道了米黄色脂肪局部高温通过HSF1-A2b1转录轴激活产热，减少肥胖，改善代谢紊乱的作用和分子机制。同时，这篇论文被选为《细胞》的封面故事，将于3月17日正式发表。

《细胞》3月刊封面纸设计：局部高温促进白色脂肪褐变，改善代谢健康。封面取自《凤凰物语》(希腊神话中的神仙鸟，郭沫若老师写的凤凰涅槃的传说)。白色脂肪经过高温后发生褐变，并产生能量，给人类带来健康。

HSF1是一种经典的热休克转录因子，传统上被认为是激活分子伴侣HSPs的表达，以维持热休克等各种应激条件下细胞内蛋白质的稳态。近年来，发现HSF1具有更广泛的生理功能，并调控靶基因。马/徐凌燕团队发现可激活米色脂肪和骨骼肌中关键的线粒体基因Pgc1及其下游代谢程序，用雷公藤红素雷公藤红素激活，促进小鼠能量代谢，增强代谢组织线粒体功能，改善肥胖和糖脂稳态(马等，Cell Metabolism，2015；徐等，细胞死亡Dis，2016).然而，一些研究表明，雷公藤红素的作用靶点可能不限于HSF1，例如，雷公藤红素可能作用于中枢以影响食欲，清除受损的线粒体和抑制肝脏中的炎症。因此，寻找新的靶向策略来有效激活脂肪中的HSF1成为了研究的关键。

因为HSF1被热休克激活，研究人员将注意力转向热疗。热疗作为一种治疗手段，已经存在很久了。中医早已采用药物熏蒸、艾灸、拔罐等方法治疗疾病，热疗技术在临床上有着广泛的应用。近年来，包括桑拿、比克拉姆瑜伽和热水浴在内的热疗也被证明在一定程度上改善了新陈代谢。但是，全身热疗可能会增加神经系统和心血管疾病的风险，米色脂肪是否参与热疗带来的代谢益处尚不清楚。

在前人研究成果的基础上，马/徐凌燕团队以米黄色脂肪为研究对象，与张强研究员合作，将基于聚多巴胺颗粒的光热水凝胶注入米黄色脂肪，通过红外光照射实现米黄色脂肪在温和温度(410.5)下的高效局部热疗。采用热敏荧光染料、红外热成像技术和HSF1脂肪特异性基因敲除小鼠，检测米黄色脂肪局部高温对脂肪组织和整体代谢的影响。发现局部高温不仅促进体外培养的米黄色脂肪细胞产热，而且激活小鼠和人的脂肪组织产热。

此外，研究人员证实，长期局部亚温热疗可以以HSF1依赖的方式抵抗和治疗肥胖，而不影响中枢交感神经系统和免疫系统，改善胰岛素敏感性和肝脏脂质沉积，且无明显副作用，表明局部热疗是一种安全的方式。此外，AAV腺相关病毒介导的米色脂肪特异性过表达激活的HSF1也可以具有相同的效果，并改善代谢紊乱。此外，这种疗法不仅可以预防和抵抗肥胖，还可以对严重肥胖的小鼠起到治疗作用。

随后，为了进一步探索和完善HSF1的代谢调控网络，研究人员利用ChIP-Seq技术在全基因组范围内筛选了米色脂肪中受HSF1直接调控的靶基因，发现HSF1可能通过促进下游分子HNRPA2B1 (A2B1)的转录发挥调控作用，AAV腺相关病毒介导的米色脂肪特异性过表达/敲除A2B1小鼠和A2B1敲除小鼠验证了这一点。进一步的体外机制研究表明，A2B1通过维持Pgc1、Ucp1、Elovl3、Cytc等关键代谢基因的mRNA稳定性，促进白色脂肪的褐变和能量代谢。这些结果证实了局部高温可以激活HSF1，促进A2b1转录，维持关键代谢基因mRNA的稳定，促进米色脂肪褐变，改善肥胖和代谢稳态。结合团队前期的研究成果(Cell Metabolism，2015)，提出HSF1可以从转录和转录后两个方面调控线粒体和关键基因Pgc1，从而深化和完善HSF1的代谢调控网络。

最后，为了评价与人类代谢性状的相关性，马/徐凌燕研究组和上海交通大学附属第六人民医院胡成教授通过对一万多人的基因组变异分析，发现突变型p.Pro365Thr与人群中多种代谢性状的改善相关，如身体质量指数降低、血清甘油三酯水平、胰岛素敏感性等。此外，HSF1的功能性SNP可以促进细胞和小鼠中A2B1的表达，这表明HSF1在人体代谢中也具有重要作用，针对HSF1-A2B1的治疗方法将具有重要的临床意义。(100yiyao.com)

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