高级科学:开发苯丙氨酸药物调节白血病肿瘤免疫微环境

来源：中山大学2022-03-08 07:28

常规化疗和靶向药物是白血病治疗的主要手段，但由于缺乏有效的靶向药物，常发生于儿童和成人的急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)比髓系白血病和B淋巴细胞白血病复发率高、预后差、治愈难度大。约20%的儿童T-ALL和50%的成人T-ALL对一线治疗不敏感，严重影响患者的预后和生存率。近年来发现，肿瘤免疫干预治疗能有效提高白血病和实体瘤的治疗效果。

常规化疗和靶向药物是主要治疗手段，但由于缺乏有效的靶向药物，常发生于儿童和成人的急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)比髓系白血病和B淋巴细胞白血病复发率高、预后差、治愈难度大。约20%的儿童T-ALL和50%的成人T-ALL对一线治疗不敏感，严重影响患者的预后和生存率。近年来发现肿瘤免疫治疗能有效提高白血病和实体瘤的治疗效果。例如，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CART)在治疗B细胞恶性肿瘤方面取得了良好的临床效果，但对T-ALL尚无有效的免疫治疗干预手段。

肿瘤干扰正常髓系细胞的发育路径，导致髓系抑制细胞(MDSC)骨髓细胞群异常，通过抑制T细胞的免疫监测功能，促进肿瘤的进展和耐药。T-ALL患者骨髓中MDSC数量明显增加，抑制MDSC联合常规化疗可能是提高T-ALL疗效的有效手段。研究证明，降低MDSC细胞内活性氧水平是抑制MDSC产生的有效途径，但抗氧化治疗也会降低肿瘤细胞内活性氧水平，从而显著抑制化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用。因此，分析MDSC与肿瘤细胞代谢的差异，并针对细胞特异性代谢途径制定针对性的干预策略，是MDSC免疫治疗的核心问题。氨基酸代谢控制免疫反应、癌症和细胞代谢，有报道称氨基酸聚合物可以包裹化疗药物，提高治疗效果。因此，开发新的氨基酸药物将为血液系统恶性肿瘤提供新的治疗策略。

近日，中山大学中山医学院赵萌教授团队和生物医学工程学院吴军教授团队，中山纪念医院蒋琳佳教授在《Advanced Science》发表文章《一种代谢叛逆氨基酸聚合物作为免疫监视激活剂和白血病靶向药物载体治疗T细胞急性酒精性白血病》，研究团队系统研究了T-ALL和MDSC L-苯丙氨酸代谢的细胞差异，发现L-苯丙氨酸在MDSC积累，通过干预糖代谢水平降低细胞内ROS水平，从而抑制MDSC的产生；但L-苯丙氨酸在T-ALL细胞中代谢为酪氨酸，不影响白血病细胞的ROS水平和化疗药物的杀伤作用。该团队研发的L-苯丙氨酸阿霉素有望成为细胞代谢调控和免疫微环境干预的新型靶向药物。

在这项研究中，研究小组通过稳定同位素标记实验发现，与正常成熟血细胞和造血干祖细胞相比，T-ALL细胞和MDSC具有更高的L-苯丙氨酸摄取率。L-苯丙氨酸可以通过抑制丙酮酸激酶(PKM2)活性来降低MDSC中的ROS水平，促进其分化为正常的骨髓免疫细胞，并消除其对T细胞的免疫抑制作用。而T-ALL细胞具有较高的苯丙氨酸羟化酶活性，可将L-苯丙氨酸羟化修饰转化为酪氨酸，因此T-ALL细胞的ROS水平不受L-苯丙氨酸的影响。在此基础上，中山大学吴军教授设计合成了L-苯丙氨酸为苯丙氨酸多聚体(MRIAN)，然后负载阿霉素作为新型靶向药物苯丙氨酸阿霉素(MRIAN-Dox)。体内研究发现，MRIAN可以提高T-ALL动物正常髓系免疫细胞的分化，减少MDSC细胞的数量，增加T细胞的数量和功能，恢复机体的免疫监测功能，达到类似化疗的治疗效果，延长T-ALL小鼠的存活率。同时，研究人员发现，MRIAN-Dox可以在体内特异性靶向T-ALL细胞和MDSC，大大减少了正常成熟血细胞、造血祖细胞和心脏细胞对化疗药物的摄入，极大地解决了阿霉素引起的骨髓抑制和心脏毒性等常见问题。因此，MRIAN-Dox可用于长期治疗。与常规多柔比星治疗相比，具有更小的心脏毒性和骨髓抑制副作用，显著延长T-ALL小鼠的存活率，并使部分小鼠实现无病存活。研究人员还证实，在细胞摄取率、靶向性和治疗效果方面，MRIAN-Dox明显优于目前临床使用的靶向药物脂质体阿霉素(Doxil)。与Dox相比，MRian-DOX的骨髓抑制和心脏毒性副作用较小，具有较大的临床转化价值。(100yiyao.com)

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