信号转换和靶向治疗:寻找逆转结直肠癌细胞铂耐药性的新策略

来源：中山大学肿瘤防治中心，2022-03-08 07:31

003010(信号转化与靶向治疗)在线发表中山大学肿瘤中心研究成果《磷酸化NFS1通过抑制多种细胞死亡形式降低大肠癌对奥沙利铂的化疗敏感性》。邱妙珍徐瑞华教授、副主任医师、肿瘤中心鞠怀强研究员为本文合著者，林金飞博士为第一作者。这项研究发现，结肠直肠癌细胞对Osha有负面影响。

003010(信号转化与靶向治疗)在线发表中山大学肿瘤中心研究成果《磷酸化NFS1通过抑制多种细胞死亡形式降低大肠癌对奥沙利铂的化疗敏感性》。邱妙珍徐瑞华教授、副主任医师、疾控中心鞠怀强研究员为本文合著者，林金飞博士为第一作者。

本研究发现了大肠癌细胞对奥沙利铂耐药的新机制。铁硫(Fe-S)簇合成酶半胱氨酸脱硫酶(NFS1)可依赖其Ser293磷酸化水平抑制大肠癌细胞的全凋亡，从而降低大肠癌细胞对铂的敏感性。缺乏半胱氨酸脱硫酶可增加结肠直肠癌细胞对奥沙利铂的敏感性。

含奥沙利铂的化疗方案是晚期结直肠癌患者最常用的方案，化疗耐药是治疗失败的主要原因。因此，迫切需要揭示耐药机制，寻求有效的干预策略，提高化疗的敏感性，从而改善大肠癌患者的生存和预后。

代谢重编程是肿瘤细胞的重要特征。肿瘤细胞依靠重新编程的代谢活动来适应其无限制的增殖和发育。该特征可用于肿瘤监测和治疗。越来越多的研究表明，各种代谢途径的抑制剂可以抑制肿瘤的发生发展，并已进入阶段。代谢酶在代谢重编程中起着不可或缺的作用，其异常表达或活性与肿瘤的发生、进展和化学敏感性密切相关。靶向和抑制这些代谢酶可用于提高细胞的化学敏感性。铁簇代谢参与许多过程，包括铁稳态、能量代谢和脂质生物合成。铁簇代谢在结直肠癌化疗敏感性中的作用和机制仍有待阐明。

本研究利用CRISPR-Cas9代谢酶基因敲除文库筛选影响大肠癌细胞化疗敏感性的代谢酶基因，发现半胱氨酸脱硫酶基因在奥沙利铂治疗组显著增加。体外和体内实验表明，半胱氨酸脱硫酶缺陷显著增加大肠癌细胞对奥沙利铂的敏感性。

研究人员进一步研究了其机制，发现敲除半胱氨酸脱硫酶增强了铂类化疗药物介导的氧化应激，同时诱导了大肠癌细胞的全凋亡，包括坏死性凋亡、细胞烧焦和铁死亡。同时，铂类药物处理可以显著提高半胱氨酸脱硫酶蛋白的丝氨酸磷酸化修饰水平。进一步的实验表明，半胱氨酸脱硫酶受转录因子MYC的调控，并依赖其Ser293磷酸化水平来抑制各种结直肠癌细胞的细胞死亡。研究团队分析了半胱氨酸脱硫酶在结直肠癌患者中的表达水平与临床指标的相关性，发现半胱氨酸脱硫酶高表达的患者对奥沙利铂的反应率低，预后差。(100yiyao.com)

版权声明

本网站标注“来源：百医网”或“来源：bioon”的文字、图片、音视频资料均属于百医网网站版权所有。未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将承担责任。获得书面授权转载时，必须注明“来源：百医网”。其他来源的文章均为转载。本网站所有转载都是为了传递更多信息。转载不代表本网站的立场。不想被转载的媒体或个人可以联系我们，我们会立即删除。

87%的用户在随时阅读、评论、分享百医网APP。请扫描二维码下载-