《自然》子刊:发现Tcf1转录因子在T细胞免疫记忆和二次免疫应答中起着重要的调节作用

来源：科学网2022-03-09 22:03

哈肯萨克大学医学中心薛海辉教授和弗吉尼亚大学臧崇智教授在《自然—免疫学》 (Nature Immunology)发表了题为“TCF1预编程糖尿病的动员”的论文

Hackensack大学医学中心薛海辉教授的团队和弗吉尼亚大学臧崇智教授的团队合作，在《自然—》 (Nature Immunology)上发表了题为“TCF1预编程回忆反应期间中枢记忆CD8 T细胞糖酵解的流动性”的研究，揭示了转录因子Tcf1在记忆免疫细胞的二次免疫反应期间调节基因转录的机制，特别是Tcf1对糖酵解等功能基因的转录增强子进行预编程并通过调节调动二次反应后激活基因表达的能力

免疫系统对入侵体内的细菌或病毒产生免疫反应后，下次仍会识别同一种或同一种病毒，再次激发免疫反应。这个过程叫做免疫记忆和二次免疫反应。深入了解免疫记忆和二次免疫应答的分子机制，将有助于未来开发保护水平更高、免疫治疗更先进的疫苗。记忆细胞是免疫记忆和二次反应的基础。转录因子和表观遗传因子在各种免疫细胞分化和激活过程中如何调控基因表达，一直是心理学家和分子生物学家关注的问题。

CD8 T细胞是一类重要的免疫细胞，在抗感染和抗细胞免疫反应中发挥重要作用。急性病原体感染后，一些具有抗原特异性的CD8 T细胞会分化为CD8记忆T细胞。CD8记忆T细胞由几个亚群组成，主要包括循环系统中的CD8效应记忆T细胞(TEM)和CD8中枢记忆T细胞(TCM)。其中，中药的自我更新能力更强，再次受到刺激时增殖更快，是长期免疫保护的主要亚群。Tcf1属于HMG(高迁移率族)转录因子。先前的研究发现，Tcf1决定了CD8记忆T细胞的持久性和二次反应能力。此次发表的工作主要是回答Tcf1调节二次反应的机制。

研究人员首先明确了Tcf1缺失会影响中医亚群的二次免疫应答能力，但对TEM亚群影响不大。在第二次免疫应答过程中，通过比较Tcf1基因敲除前后小鼠的TCM细胞转录组学和表观遗传学数据，研究人员发现Tcf1缺失对TCM基因静息表达影响不大。但激活后，糖酵解过程、细胞增殖等功能相关基因的表达水平提升不够，染色质开放程度较低，也说明不能有效清除被感染的病原体。

Tcf1在CD8未成熟T细胞和CD8记忆T细胞中大量表达，但在T细胞受体(TCR)激活后，Tcf1的表达水平迅速下降。因此，Tcf1对中医二次免疫反应的影响应在TCR激活前的中医阶段。研究人员通过ChIP-seq实验发现，Tcf1与中医细胞中许多与二次反应相关的基因相结合。利用三维基因组Hi-C分析，研究人员进一步发现，Tcf1介导了功能基因周围特殊的染色质相互作用，缩小了包括糖酵解功能基因在内的次级反应关键基因的启动子和增强子之间的距离。当二次应答发生时，NFAT、AP1等转录因子围绕Tcf1介导的功能基因结合，有效促进二次应答相关基因的表达效率。因此，Tcf1在TCM中预编了一个影响糖酵解和细胞增殖的基因转录激活程序，在TCR激活后可以被激活。这一发现丰富了对Tcf1调节基因表达的认识，揭示了Tcf1促进中医二次免疫反应的分子机制。

薛海辉教授和臧崇智教授是本文的合著者。薛海辉研究组的单强博士和臧崇智研究组的胡圣恩博士是本文的第一作者。这项工作得到了美国几个NIH基金的支持。(100yiyao.com)

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