《柳叶刀·肿瘤学》:关于PD

来源：奇点蛋糕2022-03-11 08:35

肺癌以其较高的发病率和死亡率成为对人们健康和生命最具威胁的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌占80%以上。目前，PD-1抑制剂单独或PD-L1抑制剂联合化疗的治疗方案已成功进入非小细胞肺癌的一线治疗[1-3]，但大多数患者要么对该方案无反应，要么仍会在治疗期间取得进展。幸运的是，靶向免疫检查站的工作机

肺癌发病率和死亡率高，已成为威胁人类健康和生命的最恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌占80%以上。

目前，PD-1抑制剂单独或PD-L1抑制剂联合化疗的治疗方案已成功进入非小细胞肺癌的一线治疗[1-3]，但大多数患者要么对该方案无反应，要么仍会在治疗期间取得进展。

幸运的是，靶向免疫检查点的工作机制是多样的，联合使用似乎很有希望。在临床前模型中，PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂(durvalumab tremelimumab)的组合显示出协同作用，并已被批准为转移性NSCLC的一线治疗药物[5-6]。然而，这种联合治疗的前瞻性数据太少，其临床效益也受到很大质疑。

近日，美国Dana-Farber癌症研究所免疫肿瘤中心F Stephen Hodi教授及其团队在《柳叶刀学》 [7]发表了重要研究成果，填补了临床上放疗联合PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂的空白。

他们指出，对于过去对PD-1/PD-L1抑制剂没有反应的NSCLC患者，即使联合放疗，患者对PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂联合治疗的反应也没有改善。

单纯放疗或联合化疗是局部晚期、不能手术的NSCLC的标准治疗方法，有时可联合免疫治疗，使转移性NSCLC患者获得治疗收益[8]。

此前已有报道大分割放疗(8 Gy/段)和低剂量放疗(1 Gy/段)均具有良好的免疫效应[9-11]，如促进树突状细胞成熟、T细胞归巢活化、巨噬细胞极化等。然而，这些放疗方案尚未在接受PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的患者中进行前瞻性试验。

因此，F Stephen Hodi的团队评估了PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂和双重免疫检查点抑制剂联合低剂量放疗或大分割放疗在治疗PD-1/PD-L1抑制剂的转移性NSCLC患者中的潜在益处。

这项非盲、多中心、随机II期临床研究由美国国家癌症研究所(NCI)实验治疗网络在美国18个地点(癌症中心和医院)进行。参与者为经组织学或细胞学证实的转移性非小细胞肺癌患者，年龄至少18岁，美国东部合作组(ECOG)评分标准中的表现状态为0或1，预期寿命大于6个月。有证据表明，在之前的系统性PD-1/PD-L1靶向治疗期间，出现了临床疾病进展。

2017年8月24日至2019年3月29日，共纳入90名受试者。Hodi团队将所有患者随机分为三组。处理方案如下：

双重免疫组：每4周静脉注射PD-L1抑制剂durvalumab(每次1500 mg)和CTLA-4抑制剂tremelimumab(每次75 mg)，其中durvalumab注射最长13个周期，tremelimumab最长4个周期；

双重免疫联合低剂量放疗组：在用durvalumab和tremelimumab双重免疫治疗的前4个周期中，每天提供2次0.5 Gy的低剂量放疗，重复2天；

双重免疫联合大分割放疗组：第一次注射durvalumab和tremelimumab后一周，仅在第一个疗程，隔日给予24 Gy大分割放疗，每次8 Gy。

最后，在排除因脑转移而放弃参与或不适合研究的患者后，共有78名患者接受了指定的治疗方案，每组26名患者。治疗持续一年或直到出现进展。主要终点是总缓解率

总的来说，这项研究的结果令人失望。双重免疫联合低剂量放疗(7.7%，0.0-16.3；P=0.64)或大分割放疗组(11.5%，1.2-21.8；P=0.99)与双免组(11.5%，90% CI 1.2-21.8)无显著差异。

根据各组无进展生存期(18个月)患者比例的统计，发现双免疫组、联合低剂量放疗组和大分割放疗组的比例分别为81%、85%和92%，但遗憾的是各组无进展生存期无显著差异(双免疫组中位数为3.3个月；低剂量放疗组中位时间为4.6个月；大分割放疗组的中位时间为4个月。

此外，整体生存率也不尽如人意，组间仍无显著差异。

Hodi团队在治疗停止后的90天内，每30天评估一次每个治疗周期的治疗相关毒性，并根据不良事件通用术语标准4.0版对毒性进行分级。

结果显示，78例患者中有59例(76%)出现可能与治疗有关的不良事件。最常见的3级或以上不良事件为呼吸困难(双免疫组2例，低剂量放疗组3例，大分割放疗组3例)和低钠血症(双免疫组1例，低剂量放疗组2例，大分割放疗组3例)。

进一步分析显示，在双重免疫组中发生了1例(4%)与治疗相关的严重不良事件(黄斑丘疹)。低剂量放疗组发生了5例(19%)与治疗相关的严重不良事件，包括腹痛、腹泻、呼吸困难、低钾血症和呼吸衰竭。大分割放疗组有4例(15%)治疗相关的严重不良事件(肾上腺功能不全、结肠炎、腹泻和低钠血症)。