头衔:J. Am 化学 Soc.富硫细菌合成环肽的研究进展

来源：上海有机机械研究所2022-03-15 07:53

硫原子的引入是自然界赋予天然产物结构多样性和生物活性多样性的重要手段。中国科学院上海有机化学研究所刘雯研究组长期致力于生物合成来源于核糖体肽的富硫细菌环肽。研究小组分析了非天然氨基酸结构单元形成的酶促过程，例如硫链霉素侧环中的喹那酸、诺七肽侧环中的甲基吲哚酸、硫霉素结构中的噁唑杂环和Sch40832核心环中的二氢咪唑哌啶。维硫酰

硫原子的引入是自然界赋予天然产物结构多样性和生物活性多样性的重要手段。中国科学院上海有机化学研究所刘雯研究组长期致力于核糖体肽衍生的富硫环肽的生物合成。研究小组分析了非天然氨基酸结构单元形成的酶促过程，例如硫链霉素侧环中的喹那酸、诺七肽侧环中的甲基吲哚酸、硫霉素结构中的噁唑杂环和Sch40832核心环中的二氢咪唑哌啶。

硫代酰胺的核糖体肽可通过抑制线粒体ATP合酶的活性诱导线粒体损伤和启动，是一种潜在的药物。基于核糖体合成的前体肽，家族成员通过一系列复杂的翻译后修饰引入了特征性的磺酰胺键和C端烯基硫醚大环系统。继分析2-氨基乙烯基半胱氨酸(AviCys)的形成机理后，该研究组最近报道了维磺胺结构中另一种非天然氨基酸--羟基-N，N-二甲基组氨酸(hdmHis)的生物合成过程。-羟基-N，N-二甲基组氨酸单位在其他天然产物中没有发现，是磺胺嘧啶核糖体肽所特有的。

结合体内基因敲除、大肠杆菌异源表达、体外生化测定和计算分析，详细解释了-羟基-N，N-二甲基组氨酸的形成机理和生物合成逻辑。以组氨酸残基为底物，该单元的形成依赖于C端烯基硫醚大环体系的建立，严格遵循N，N-双甲基化和-羟基化的催化顺序。还系统地研究了组氨酸功能化的特异性及其与其他翻译后修饰反应的相容性。

作为一种重要的翻译后修饰方法，蛋白质中的组氨酸甲基化已被发现50多年，相关的酶促机制、修饰程度和生物学功能近年来受到广泛关注。目前已知的组氨酸甲基化是咪唑基团中两个氮原子之一的N-单甲基化反应。这项研究首次报道了酶催化的组氨酸二聚化。依赖酮戊二酸的单加氧酶催化组氨酸的-羟基化也是非常罕见的翻译后修饰反应。在一些非来源于核糖体肽的天然产物的生物合成途径中，虽然也报道了类似的反应，但大多数是由其他机制的酶催化的。

相关研究加深了对来源于核糖体肽的天然产物及相关翻译后修饰机制的认识。以上工作已在线发表于《美国化学会志》(j . am . chem . SOC .)(doi . org/10.1021/jacs . 1c 11669)。

这项工作得到了国家自然科学基金的资助。(100yiyao.com)

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