细胞子刊:蜘蛛丝增强p53抗癌能力 有望开发广谱mRNA癌症疫苗

来源：生物世界2022-03-16 18:04

P53是一种功能广泛而强大的肿瘤抑制基因，半数以上的肿瘤患者存在p53基因突变。p53基因突变是肿瘤发生、发展、耐药和预后不良的重要驱动力。自1979年p53基因被发现以来，它一直是分子生物学和肿瘤学中的“明星分子”。以p53为关键词搜索Pubmed数据库，可以找到10万多篇文章。在2017年《自然》杂志的一项统计中，

它是一种功能广泛而强大的肿瘤抑制基因，半数以上的肿瘤患者存在p53基因突变。P53基因突变是耐药发生、发展、治疗和预后不良的重要驱动力。

自1979年p53基因被发现以来，它一直是分子生物学和生物学中的“明星分子”。以p53为关键词搜索Pubmed数据库，可以找到10万多篇文章。在2017年《自然》杂志的一项统计中，p53基因以绝对优势位列过去几十年最热门研究基因排行榜的首位。

在细胞中，p53可以修复DNA损伤，并阻止突变或受损DNA的细胞分裂，从而防止癌症的发生和发展。而p53在体内的表达较低，其蛋白会在细胞内迅速分解。因此，如果p53的水平能够稳定地增加，则有望开发新的癌症治疗方法。

最近，瑞典karolinska institutet的研究人员发表了一篇题为“纺锤体和线”的研究论文，该机制通过调节细胞亚轴结构中的n-末端紊乱来解除p53翻译的阻断。

本研究将p53蛋白与天然高稳定蜘蛛丝蛋白的N端结构域融合，构建了一种高表达且更稳定的融合p53蛋白，该蛋白在人癌细胞中具有完整的生理活性。

该研究小组表示，希望基于这一发现，开发出一种mRNA癌症疫苗，用于治疗p53基因突变相关的癌症。

这项研究的通讯作者Michael Landreh说，p53是一种非常大而无序的蛋白质。虽然很厉害，但问题是细胞内只有少量p53蛋白表达，然后迅速分解。蜘蛛丝是自然界中最强的聚合物质之一，由高度稳定的蛋白质长链组成。受此启发，研究团队尝试用蜘蛛丝蛋白来稳定p53蛋白。

研究小组将p53蛋白与高度可溶性蜘蛛丝蛋白的N端结构域融合，表现出高效的翻译。

利用电子显微镜、计算机模拟和质谱分析，研究团队证实融合蛋白形成了紧密稳定的构象，p53蛋白无序的反式激活结构域包裹在蜘蛛丝蛋白的N端结构域周围。

本研究表明，p53蛋白与蜘蛛丝蛋白N端结构域的融合有助于提高p53蛋白的翻译水平，并通过形成更致密的结构来增加p53蛋白的稳定性，该融合蛋白在人癌细胞中具有完整的生理活性。

研究团队表示，这项研究证明，减少N端的紊乱可以克服p53翻译效率低的问题，从而产生构象稳定且具有生物活性的蛋白质。

在这项研究中，融合蛋白通过合成mRNA直接表达。研究小组表示，在细胞中创造更稳定的p53突变蛋白是一种有前途的癌症治疗方法，希望最终开发出基于mRNA的癌症疫苗。当然，目前还需要进一步验证融合的p53蛋白在细胞内会受到怎样的处理，以及剂量毒性。(100yiyao.com)

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