科学有重大发现:除了铁死 还有铜死！

来源：生物世界2022-03-19 19:46

众所周知，在多细胞生物的发育过程中，有很多种预定的、精确控制的细胞程序性死亡，如细胞凋亡、程序性坏死、焦性下垂、铁死亡等。其中，铁死是布伦特发现的一种新型铁依赖性程序性细胞死亡。2012年，哥伦比亚大学R. Stockwell实验室。

众所周知，在多细胞生物的发育过程中，有很多种预定的、精确控制的细胞程序性死亡，如细胞凋亡、程序性坏死、焦性下垂、铁死亡等。

其中，铁死是布伦特发现的一种新型铁依赖性程序性细胞死亡。哥伦比亚大学R. Stockwell Laboratory于2012年提出，它是由脂质过氧化物过度积累而诱导的，其形态特征、作用方式和分子机制与其他程序性细胞死亡模式完全不同。

像铁一样，铜是从真菌到植物、动物和人类的生命活动中必不可少的元素。铜作为必需酶的辅助因子，在生命活动中起着至关重要的作用。铜是人体内的微量元素。通过主动稳态机制，细胞中铜离子的浓度保持在非常低的水平。一旦超过阈值，铜就会变得有毒，导致细胞死亡。然而，铜引起细胞毒性的机制仍不清楚。

哈佛-麻省理工学院博德研究所的研究人员在国际顶级学术期刊《科学》上发表了题为“铜通过靶向脂化TCA循环蛋白诱导细胞死亡”的研究论文。

这项研究在人类细胞中证实了铜依赖的受控细胞死亡模式是一种不同于已知细胞死亡机制的新的细胞死亡模式。当已知的细胞死亡模式被阻断时，铜离子仍可诱导细胞死亡。研究小组将这种细胞死亡模式命名为——细胞有丝分裂。

研究团队进一步揭示了铜死亡的机制。这种铜依赖的细胞死亡是由于铜离子与线粒体呼吸的TCA中的脂肪酰基成分直接结合，导致脂肪酰基蛋白聚集，随后铁硫簇蛋白下调，导致蛋白的毒性应激，最终导致细胞死亡。

更重要的是，这项研究进一步确定了哪些细胞更容易受到铜死亡的影响。这些发现将有助于人们研究铜障碍(如威尔逊氏病，一种先天性酮代谢障碍)，并开发新的癌症治疗方法。

该研究的通讯作者、博德研究所所长托德戈卢布教授表示，铜是一把双刃剑。太少细胞无法存活，太多细胞会死亡。过量的铜如何导致细胞死亡一直是个谜，但现在我们终于解开了这个谜题。

托德戈卢布(Todd Golub)的团队对这一谜题的探索始于2019年，当时他们意外发现了两种可以跨细胞膜运输铜离子的小分子，这种小分子可以杀死特定的耐药癌细胞。其中一种分子Elesclomol也作为一种潜在的抗癌药物进入，但最终并没有在癌症患者身上显示出疗效，当时也不清楚这种分子是如何发挥作用的。

Todd Golub的团队发现，与铜离子结合的分子会杀死细胞，而这种细胞死亡模式与已知的细胞死亡模式不同，因此他们决定进一步探索铜是如何杀死癌细胞的。起初，研究小组开始测试铜的细胞毒性源于铜本身的假设。他们发现，许多不同的分子或离子与铜结合的例子以类似的方式诱导细胞死亡，这一过程完全取决于铜的可用性。

当研究团队阻断了已知的细胞死亡方式(如凋亡、铁死亡等。)，用铜载体处理的细胞还是会死亡。研究小组认为这是一种新的细胞死亡方式，并将其命名为——Cuprotosis(铜死亡)。

接下来，研究小组专注于这些铜载体如何杀死细胞。他们发现，使用线粒体生产力的细胞对铜载体的敏感性比直接使用葡萄糖糖酵解能力的细胞高近1000倍，这表明铜载体对细胞的杀伤作用很可能与线粒体呼吸过程有关。

此外，利用CRISPR筛选，研究团队确定了多个促进铜死亡的关键基因，包括编码Elesclomol分子靶蛋白的FDX1基因，以及6个参与线粒体代谢和蛋白质酰化修饰的基因，蛋白质酰化修饰是线粒体中蛋白质的化学修饰，对线粒体代谢非常重要。

研究小组发现，通过铜载体渗透到线粒体中的铜离子直接与这些脂肪酰基修饰的蛋白质结合，导致长链的形成和聚集，从而导致细胞死亡。这些铜离子还干扰铁硫簇，导致铁硫蛋白下调，导致细胞毒性应激和死亡。

总之，本研究提出了一种新的铜依赖性——细胞死亡模式，并进一步揭示了铜死亡的具体机制。这些发现将有助于研究铜失调(如威尔逊氏病)。(100yiyao.com)

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