自然杂志:亮氨酸tRNA合成酶是乳腺癌的肿瘤抑制因子

来源：生物世界2022-03-19 19:49

由于其复杂性和难治性，癌症一直是医学领域不可逾越的障碍。癌症的发生与多种因素有关。从分子生物学的角度来看，癌症的发生发展涉及转录组和翻译组的变化，但与转录调控不同，翻译调控在癌症中的研究很少。值得注意的是，转运RNA(tRNA)丰度的增加和氨基酸偶联通常促进肿瘤发生的增加。最近，来自美国洛克菲勒大学和加州大学旧金山分校的研究人员在《自然细胞》杂志上。

由于其复杂性和难治性，癌症一直是医学领域不可逾越的障碍。癌症的发生与多种因素有关。从分子生物学角度看，癌症的发生发展涉及转录组和翻译组的变化。然而，与转录控制不同，翻译控制很少在癌症中研究。

值得注意的是，转运RNA(tRNA)丰度的增加和氨基酸偶联常常促进发生率的增加。

最近，洛克菲勒大学和加州大学旧金山分校的研究人员在《自然细胞生物学》杂志上发表了一篇题为“亮氨酰-trna合成是break cancer中的肿瘤抑制因子并调节密码子依赖的翻译动力学”的研究论文。

本研究表明亮氨酰trna合成酶(LARS)是一种重要的肿瘤抑制因子，LARS表达的缺失或下调将促进肿瘤的发生发展。

癌细胞翻译组的变化主要体现在蛋白质合成活性的全面提高和特定mRNA的选择性翻译。这些mRNA编码的蛋白质涉及细胞增殖、迁移、存活、转化、血管生成和恶性进展的其他生理驱动因子。

翻译组的这些变化与mRNA翻译因子的过度表达有关。令人惊讶的是，在这些因子中，有些是最保守的蛋白质合成因子——氨酰trna合成酶(ARSs)，它将氨基酸与各自的trna配对，产生氨酰trna，然后通过延伸因子传递到核糖体，进行肽链合成。因此，ARSs在翻译中起着至关重要的作用。

近年来，科学家发现一些ars不仅产生氨酰tRNA，而且在促进血管生成、炎症和发生中起重要作用。这刺激了新治疗药物的实验性发展，包括小分子药物，其可以抑制癌症治疗中的一些ARS。

在这项最新研究中，研究？该团队描述了ARS促进肿瘤发生的全新机制：一种特定tRNA合成酶的活性，即亮氨酸-tRNA合成酶(LARS)，有助于细胞转化的早期过程，对肿瘤的发生和发展具有重要的抑制作用。

首先，研究小组检查了国立癌症研究所(NCI)的癌症基因组图谱(TCGA)数据库，并比较了正常乳腺癌和乳腺癌的mRNA表达水平，以确定人类乳腺癌中所有20种tRNA合成酶的mRNA表达水平。令人惊讶的是，他们发现在TNBC细胞系和患者样本中，4种ARS(LARS、KARS、QARS和DARS)的表达下降，而其余16种ars的表达增加。

研究小组进一步探索了这四种ars是否起到肿瘤抑制因子的作用。研究小组首先证明，在四个ARS中，LARS在人类乳腺癌和小鼠乳腺癌和肿瘤的发展过程中表现出最一致的下调。不仅如此，研究人员还建立了一个LARS缺失的乳腺癌小鼠模型(MMTV-PyMT)，结果显示，LARS的减少导致数量和负担显著增加。

为了确定LARS的肿瘤抑制作用是否是由于其合成酶活性，研究小组从LARS缺失的MMTV-PyMT小鼠中生成了Cre阳性的器官样体，这证明了野生型LARS的表达可以挽救肿瘤抑制表型。此外，缺乏亮氨酸结合能力的LARS突变体(F50A/Y52A)或缺乏催化位点活性的LARS突变体(K716A/K719A)的表达不能挽救被抑制的表型。

亮氨酸有多种密码子。鉴于只有具有催化活性的LARS才能抑制肿瘤生长，作者研究了LARS的抑制是否涉及特定亮氨酸-tRNA水平的变化。结果表明，随着LARS的减少，tRNA-LeuCAG的减少最为显著。

接下来，研究小组进行了全基因组研究。他们发现LARS表达的下调主要导致具有高亮氨酸CUC和亮氨酸CUG密码子密度的mRNA翻译的减少。在这些mRNA编码的蛋白质中，有两个肿瘤抑制蛋白——EMP3(编码上皮膜蛋白3)和GGT5(编码谷氨酰转移酶5)，它们的缺失促进了肿瘤的生长。(100yiyao.com)

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