自然子刊:科学家最新发现金德林

来源：原网站2022-03-20 18:41

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是以肝脏甘油三酯(TG)过度积累为特征，描述了一系列进行性肝病，包括肝脂肪变性、脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌和终末期肝病。虽然许多分子靶点已被提出并被证明与NAFLD的发病机制有关，但目前还没有有效的药物治疗NAFLD。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是以肝脏甘油三酯(TG)过度积累为特征，描述了一系列进行性肝病，包括肝脂肪变性、脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌和终末期肝病。虽然许多分子靶点已被提出并被证明与NAFLD的发病机制有关，但目前还没有有效的药物治疗NAFLD。由于NAFLD的高患病率和潜在的严重后遗症，迫切需要了解NAFLD的机制。

由Fermt2编码的Kindlin-2属于Kindlin蛋白家族，在多种组织和细胞中表达。Kindlin-2是整合素激活和细胞-细胞外基质(ECM)粘附和迁移所必需的。然而，Kindlin-2在肝脏脂质代谢中的作用尚不清楚。

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https://doi.org/10.1038/s41467-022-28692-z

最近，中国南方科技大学的研究人员在《自然通讯》杂志上发表了一篇题为“kind Lin-2 haploysuffinity防止脂肪肝”的文章。

靶向小鼠中的Foxo1”，该研究证明Kindlin-2不足以通过促进Foxo1的降解来预防脂肪肝。

在这项研究中，研究人员首次发现，Kindlin-2在肥胖小鼠和NAFLD患者的肝脏中显著上调。肝细胞中缺乏Kindlin-2单倍型可以改善高脂饮食(HFD)诱导的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和小鼠的糖耐量，而不影响能量代谢。

相反，肝脏中Kindlin-2的过度表达加重NAFLD，并促进脂质代谢紊乱和肝细胞炎症。Kindlin-2的c端区域(AA 570-680)通过Skp2

E3连接酶抑制Foxo1的泛素化和降解，从而结合并稳定Foxo1。Kindlin-2缺陷增加了Foxo1在Ser第256位的磷酸化，有利于其被Skp2泛素化。

因此，Kindllin-2-2的缺失下调了肝细胞中Foxo1蛋白的表达。肝脏中Foxo1的过表达消除了Kindlin-2单倍体缺陷对小鼠NAFLD的改善作用。最后，AAV8介导的肝脏kind Lin-2 shRNA敲除可以减少肥胖小鼠的NAFLD。

Kindlin-2基因敲除减少HFD病和肥胖症小鼠的肝脏脂肪变性。

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总之，在这项工作中，研究人员研究了肝脏细胞中Kindlin-2的缺失和过表达对小鼠脂肪肝发展的影响，并确定了Kindlin-2是否以及如何参与高脂饮食诱导的脂肪肝发展(HFD)。研究人员已经证明，肝细胞中Kindlin-2的缺乏对高脂饮食喂养的小鼠和肥胖/肥胖小鼠的脂肪肝具有显著的保护作用。在机制上，Kindlin-2不能通过促进Skp2依赖性泛素化和转录因子foxo 1(100yiyao.com)的蛋白酶体降解来发挥这种保护作用

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