头衔:西湖大学郭天南:COVID

来源：西湖Ome 2022-03-20 20336047

新冠肺炎仍在全世界肆虐，似乎不会从地球上消失。近日，西湖大学郭天南团队发表了一篇综述，题为：在这篇综述中，郭天南等人讨论了多组学技术在揭示新冠肺炎发病、进展和传播背后的分子机制方面的作用，以及标准化的缺乏如何限制了它们的临床应用。截至2022年2月12日，超过200个国家

新冠肺炎仍在全世界肆虐，似乎不会从地球上消失。近日，西湖大学郭天南团队发表了一篇综述，题为：在这篇综述中，郭天南等人讨论了多组学技术在揭示新冠肺炎发病、进展和传播背后的分子机制方面的作用，以及标准化的缺乏如何限制了它们的临床应用。

截至2022年2月12日，200多个国家和地区报告了超过4.05亿例新冠肺炎确诊病例，580万例死亡。尽管疫苗接种没有阻止新型冠状病毒的传播，但它降低了成人和儿童感染后患重病或死亡的风险。多组学研究揭示了病原体的分子特征和结构，以及宿主对病毒感染和疫苗接种反应的潜在分子机制(本文图1和图2)。

病原体

多组学技术极大地加深了我们对新型冠状病毒和宿主反应的理解，包括但不限于第二代测序、基因组学和代谢组学(图2)。事实上，新冠肺炎疫情的病原体的鉴定仍然需要归因于。基于这一结果，人们开发了PCR试剂盒，并迅速应用于临床，取代了原有的温度检测方法，有效提高了新冠肺炎的准确性。

新型冠状病毒的突变将导致其致病性、传染性、传播性或抗原性的改变。比如发现E484K是一种免疫逃逸突变，可以降低抗体介导的中和作用。NGS技术的快速应用不仅有助于发现Delta和Omicron等突变菌株，还有助于追踪和调查它们在不同地区的传播情况。在对津巴布韦新型冠状病毒突变株的流行病学调查研究中，发现60%的病例是输入性的，这表明人口流动是其传播的关键因素，并进一步支持了检疫和限制人口流动的重要性。基于质谱技术对新冠肺炎刺突糖蛋白的研究也有助于疫苗的研发。病毒的S蛋白将与宿主细胞中的ACE2蛋白相互作用。利用这一点，抗体通过靶向S蛋白来中和病毒。因此，S蛋白的结构，包括其糖基化位点，对于疫苗设计非常重要。Watanabe等人表达了重组刺突蛋白三聚体，通过质谱测定了22个糖基化位点的糖基组成(如N234和N709位点的糖基主要属于甘露寡糖型)。这项研究不仅加深了我们对S蛋白结构的理解，也为疫苗和治疗性抗体的开发提供了评价免疫原质量的基准。

宿主对病原体的反应

尽管多组学帮助我们在了解病原体的性质和结构方面取得了一些进展，但新冠肺炎受感染患者的症状，例如哪些患者将发展为重症，仍然难以预测。如果有一种准确实用的方法，根据疾病的严重程度对患者进行分类，并确定感染新型冠状病毒病毒后能够存活的患者占大多数，那么许多关于全球疫情的担忧就可以得到缓解。另外，不同人群对新突变株的免疫反应是否有差异？不同的疫苗和接种次数如何影响人类对新型冠状病毒的免疫力？为了解决这些和许多其他关键问题，我们需要充分了解宿主对这种病原体及其疫苗的反应。大多数多组学研究可以基于多种器官和临床标本探索宿主对病原体的数千个分子变化，这是传统方法难以实现的。

新冠肺炎宿主反应研究最初仅限于观察发热、咳嗽等临床症状，并进一步扩展到观察胸部CT和CRP、SAA1等循环蛋白指标的变化。这些标记已被用于观察其他传染病。基于这些经验，它们也被用于监测新冠肺炎的临床进展。多组学研究监测到了人体内大量因新冠肺炎感染而发生变化的分子，大大扩展了潜在的标志物类型。这些发现通常很难被传统的分析方法检测出来(图2)。例如，基于新冠肺炎患者血清的蛋白质和代谢组学研究已被有效地应用于测量约2000份血液样本中的分子，其中93种蛋白质和204种代谢物在危重患者中显示出显著的特异性障碍。该研究还强调了血小板脱颗粒、巨噬细胞和补体系统的关键作用。大多数关键的分子变化已在新冠肺炎多个国家/地区的其他多组学研究中得到证实，验证了蛋白质组学和代谢组学技术的可靠性及其在临床决策中的潜在价值。

值得一提的是，尿液作为一种无创的临床生物标本，含有蛋白质和小分子代谢物，也很容易被质谱检测到。研究人员在尿液中检测到了近4000种蛋白质，但由于血清中存在高丰度的蛋白质，用同样的质谱方法只能检测到约1500种蛋白质。值得注意的是，血清中可检测到的蛋白质80%可以在尿液中检测到，而尿液中可检测到的蛋白质只有31%可以在血清中检测到。

为什么我们需要检测这些分子？这些发现如何帮助抗击疫情？大量组学研究表明，在合理设计的组学实验中，机器学习可用于筛选分类和监测疾病进展。例如，基于血清中表达的22种蛋白和7种代谢物的随机森林模型可以可靠地指示新冠肺炎的严重程度，并在一定程度上预测疾病的预后。类似地，基于尿蛋白的模型也可用于监测新冠肺炎病的进展。

除了血液中的循环分子，其他器官的分子变化对于揭示宿主反应也非常重要。病理活检为宏观和微观层面的诊断提供了丰富的信息，被公认为疾病的“金标准”。然而，在新冠肺炎患者的多器官病理切片中观察到的变化与非典型肺炎(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)患者的组织病理学没有显著差异，而是高度相似。以质谱为基础的蛋白质组学现在可以表征多器官尸检样本中超过10，000种蛋白质，并发现多种参与凝血、血管生成、纤维化和脂肪酸代谢的紊乱蛋白质。如果没有这种深度的蛋白质组学技术，用基于假设的研究方法来探索新冠肺炎感染后人体的变化，那么目前已知的几个重要发现，如肺中L(组织蛋白酶L的上调与新冠肺炎死亡率的潜在关系或INSL3蛋白减少与睾丸间质细胞损伤的关系，都将耗费不可估量的精力和时间。蛋白质组学使我们能够“看到”病理表现背后的分子变化。患者的组织样本，尤其是肺组织，可能具有感染性，在分析之前必须将其灭活，这通常通过福尔马林固定来实现，这通常会导致mRNA降解，这使得基于福尔马林固定样本的转录组分析具有挑战性。相比之下，蛋白质可以有效地从福尔马林固定的组织中提取出来，然后通过质谱进行分析。

组织学技术还可以找到病毒的靶细胞，这是传统技术难以实现的。鼻咽拭子的单细胞RNA测序(scRNA-seq)显示，在新冠肺炎感染期间，咽中的纤毛细胞减少，而分泌细胞、常染色体细胞和巨噬细胞增加。没有其他技术可以取代单细胞RNA测序，直接从临床标本中获得这样的结果。此外，scRNA-seq也可用于解码同一细胞的各种亚细胞群体。例如，淋巴细胞减少症(血液中循环淋巴细胞的显著减少)是新冠肺炎患者的常见症状。各种淋巴细胞在抗病毒免疫中发挥不同的作用。基于这些淋巴细胞，scRNA-seq研究发现，三种不同的淋巴细胞亚群的反应模式与患者的预后有关。

对疫苗的反应

多组学研究也可能为疫苗的使用提供指导，尽管这些数据仍然不够充分。全球已接种超过100亿剂疫苗，包括mRNA疫苗、灭活病毒疫苗和腺病毒疫苗。尽管所有疫苗在预防新型冠状病毒感染方面都起到了一定的保护作用，但mRNA疫苗被证明比其他疫苗带来了更高的中和抗体滴度。然而，这种保护作用不仅由中和抗体介导，还由其他免疫机制介导，包括T细胞和先天免疫细胞。例如，在没有中和抗体的情况下，即使只接种一剂，mRNA疫苗在预防感染方面也能达到80%的有效性。此外，高达6%的接种人群在第二次注射后，血清中仍检测不到中和抗体。

根据美国疾病控制和预防中心的数据，截至2022年2月12日，超过0.004%的接种人群出现了严重的副作用，包括过敏反应、血栓形成伴血小板减少综合征、格林-巴利综合征，甚至死亡。随着时间的推移，中和抗体浓度下降，突破性感染时有发生，尤其是面对奥米克隆等新兴免疫逃逸突变株时。到目前为止，针对特定突变株的定制疫苗尚未出现，尽管它在预防新冠肺炎方面具有不可否认的重要性。解决疫苗保护性免疫不确定性的一个有争议但务实的政策是强制接种疫苗。

疫苗接种的这些局限性是许多国家数亿接种疫苗的人遇到的共同问题。理论上，实时监测血清抗体含量的变化可以为人群的流行病学追踪提供信息，更重要的是，它可能为指导疫苗剂量和接种间隔提供有用的信息。然而，即使是中和抗体的检测也没有被广泛用于指导临床决策，这可能是由于大规模采血的可行性有限，以及缺乏通用的标准程序。监测尿蛋白的变化可能是评估对病毒免疫力的更实用的手段，但目前还没有相关数据公布。(100yiyao.com)

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