生物信息学简报:揭示宿主靶向治疗和抗病毒重新定位药物的系统优化策略

来源：生物世界2022-03-20 20:52

宿主靶向策略可以降低病毒的耐药性，药物重定位可以缩短药物研发周期，降低成本，降低安全性带来的风险。因此，靶向宿主抗病毒药物的重新定位策略可以为病毒感染性疾病的预防、控制和治疗提供一种新的有效途径。基因组学研究中积累的丰富的宿主蛋白数据，为抗病毒药物靶点识别提供了大量候选基因。目前，迫切需要对病毒靶向的宿主蛋白(VTHP)进行评估，系统优化药物靶点。最近，军事医学研究

宿主靶向策略可以降低病毒的耐药性，药物重定位可以缩短药物研发周期，降低成本，降低安全性带来的风险。因此，靶向宿主抗病毒药物的重新定位策略可以为病毒感染性疾病的预防、控制和治疗提供一种新的有效途径。研究中积累的丰富的宿主蛋白数据为抗病毒药物靶点识别提供了大量候选基因。目前迫切需要对病毒靶向宿主蛋白(VTHP)和药物靶点进行整体评估和系统优化。

近日，博军事医学研究院团队联合复旦大学石迅龙、百图柯胜(北京)智能科技有限公司柏慧，在《生物信息学杂志简报》上发表了一篇题为《宿主定向治疗靶点的系统优化及回收抗病毒药物的临床前验证》的研究论文。

本研究基于病毒靶向宿主蛋白(VTHP)途径的富集分析对病毒感染模式进行了分类，发现非必需膜和/或中枢蛋白是最理想的潜在抗病毒药物靶点。此外，基于药物-病毒网络(DVN)，整理出将已知药物重新定位于宿主靶向抗病毒应用的可能性，并通过细胞和动物实验验证了三种预测药物的临床前评估。

本研究在充分整合6140株已知VTHP的基础上，从途径富集的新角度对35种病毒感染模式进行了分类：

1) 10种癌通路无关病毒(CPUV)；

2)蛋白质代谢相关病毒(PMRV)；

3) 10种细胞周期和凋亡相关病毒(CARV)；

4)其他12种致癌途径相关病毒(OCPRV)(图1)。

随后，我们发现最有潜力的抗病毒重定位候选药物靶点的筛选标准为：药用、非EGEP、膜和/或枢纽蛋白，并提出了543个理想的候选靶点。在此基础上，我们构建了基于共享靶点的DVN，发现在重新定位抗病毒应用的已知药物中，神经系统药物最多，其次是消化道和代谢类药物。通过DVN，我们进一步预测了703种批准的药物，这些药物可能被重新定位用于治疗35种病毒感染，并分析了它们的广谱抗病毒潜力(图2)。

我们通过细胞和动物实验证实了博舒替尼的抗人类疱疹病毒1型(HHV-1)、抗乙型肝炎病毒(HBV)和抗甲型流感病毒(IAV)活性，并评价了它们与目前临床上使用的病毒靶向药物的联合作用。

对于HHV-1，博舒替尼在无毒浓度范围内显著抑制CPE，治疗系数最高。然而，当它与临床阿昔洛韦联合使用时，它在大浓度范围内表现出药物拮抗作用(图3)。

在预测的抗HBV再定位药物中，Neimala Vero对HBsAg分泌的抑制作用最强，在无毒浓度范围内治疗系数最高。临床使用的马拉韦罗联合拉米夫定仅在有限的特定浓度范围内表现出药物协同作用(图4)。

对IAV而言，细胞实验中右美沙芬在无毒浓度范围的IC50为22.2 g/ml。与临床奥司他韦联合使用时，在短期高剂量和长期低剂量感染模式下均表现出药物协同作用。在动物实验中，我们发现右美沙芬奥司他韦能有效减轻病毒感染引起的肺损伤，改善病理改变，延长小鼠存活时间。无论是单独使用还是联合使用，低剂量浓度(15 mg/kg/d)的右美沙芬效果更好(图5)。(100yiyao.com)

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