柳叶刀神经学:世界上第一个针对朊病毒疾病的人类治疗实验 结果令人鼓舞

来源：生物世界2022-03-20 21:03

相信很多人都知道朊病毒的奇妙和可怕的存在，它的发现一度瓦解了生命科学大厦的“中心法则”。朊病毒实际上不是一种病毒，而是一种传染性蛋白质。一旦遗传或感染，只能等死，无药可救。然而最近《柳叶刀神经病学》 (The Lancet Neurology)发表了一篇题为：朊病毒蛋白单克隆抗体(PRN 10

相信很多人都知道朊病毒的奇妙和可怕的存在，它的发现一度瓦解了生命科学大厦的“中心法则”。朊病毒实际上不是一种病毒，而是一种传染性蛋白质。一旦感染就只能等死，没有治愈的方法。

但最近，《柳叶刀神经病学》 (The Lancet Neurology)发表了一篇研究论文，题为：朊病毒蛋白单克隆抗体(PRN 100)治疗克雅氏病：人类首次治疗方案的评估[1]这是世界上第一个合理设计的人类朊病毒疾病实验治疗方案，并显示出令人鼓舞的治疗效果。

先说几个故事。

食人族的怪病

1957年，美国科学家丹尼尔加达塞克(Daniel Gajdusek)在巴布亚新几内亚东部高地发现了一个名为Fore的土著部落。Fore组很多人都患有一种叫做库鲁病的怪病，潜伏期很长。早期患者仅感到头痛和关节痛，随后出现共济失调、震颤、不自主运动，晚期出现痴呆和进行性加重的神经系统异常。大多数患者在发病3 ~ 6个月内死亡。

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Gajdusek发现Fore家族有吃已故亲人器官以示纪念的习俗。他认为库鲁病是一种通过消化道传播的未知致病因素的传染病。在Gajdusek的劝说下，Fore人废除了这一习俗，库鲁病从此销声匿迹，没有发现新的病例。由于发现了库鲁病新的致病和传播机制，并消除了这种致命的疾病，加达塞克也获得了1976年的诺贝尔生理学或医学奖。库鲁病的病因是后来著名的朊病毒。

克罗伊茨费尔特-雅各布病

早在1922年，人们就发现了一种奇怪的疾病，这种疾病通常发生在50至70岁之间。一旦发病，患者会出现睡眠障碍、性格改变、共济失调、失语、视力下降、肌肉萎缩、进行性痴呆等症状，一年内死亡。

1982年，美国生物化学家史坦利布鲁希纳成功分离出克雅氏病的致病因子，并将其命名为朊病毒。1991年，Brushina揭示了朊病毒的致病机制，从而阐明了动物瘙痒和人类克雅氏病的病因。他还获得了1997年诺贝尔生理学或医学奖。

人类朊病毒疾病有很多种：克雅氏病、致死性家族性失眠、GSS综合征等。原因可能是偶发性的、性的或感染。无论是哪种朊病毒疾病，或者什么原因，都是由相同的分子机制引起的，即PRNP基因编码的朊病毒蛋白(PrP)的构象从其固有的折叠形式(细胞朊病毒蛋白或PrPC)变为自我复制的错误折叠形式(瘙痒朊病毒蛋白或PrPSc)。

死于实验性朊病毒感染

2010年5月31日，24岁的milie Jaumain正在法国国家农业食品与环境研究所(INRNE)的实验室里做实验。当她将一只感染了绵羊适应性疯牛病的老鼠的大脑切片时，她的左手拇指被弯曲的镊子意外刺伤并出血。

2017年11月，milie Jaumain开始生病，她的右肩和颈部感到灼痛。在接下来的半年里，这种情况逐渐恶化，并蔓延到整个右半边。2019年1月，她开始变得抑郁焦虑，出现记忆障碍和幻觉。

2019年6月，在实验事故发生9年后，33岁的milie Jaumain死于朊病毒感染引起的克雅氏病。尸检证实她确实在当时的实验事故中感染了变异型克雅氏病(vCDJ)而死亡。

如果她感染了朊病毒，她的生活将会改变。

2011年，27岁的索尼娅瓦拉布(Sonia Vallabh)被诊断出PRNP(D178N)基因突变，这将导致朊病毒疾病，她的母亲死于其中一种朊病毒疾病(致命的家族性失眠)。该病一般在50岁发病，一旦发病，一般在一年内死亡。

索尼娅瓦拉布(Sonia Vallabh)和她的丈夫埃里克瓦拉布米尼克尔(Eric Vallabh Minikel)不甘心坐以待毙，放弃了当时的工作，从零开始研究生命科学，并于2015年进入哈佛大学攻读博士学位，之后在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)和《自然》(Nature)等顶级学术期刊上发表了一系列朊病毒研究论文。

2020年，他们在《核酸研究》杂志上发表论文，证明反义寡核苷酸(ASO)可以延长朊病毒病小鼠模型的寿命，延缓疾病的发作，为利用ASO靶向PrP治疗朊病毒病奠定了基础。

2021年12月22日，美国斯克里普斯研究所的研究人员在《科学进展》杂志上发表了研究论文[2]。这项研究揭示了朊病毒导致死亡的原因。——朊病毒形成的蛋白质聚集体可以进入并破坏神经元的轴突，进而杀死神经元，导致大脑功能逐渐丧失，最终死亡。

这个人类朊病毒疾病治疗实验做了什么？

伦敦大学学院的朊病毒研究专家开发了人源化抗朊病毒蛋白(PrPC)单克隆抗体，命名为PRN100，并在2018年10月至2019年7月期间治疗了6名克雅氏病患者，这是世界上首例针对人类朊病毒疾病的治疗实验。

6名患者中，3名患者同意自行接受这种单克隆抗体治疗，另外3名患者无同意能力，在家属的支持下由法院进行治疗。

结果表明，治疗是安全的，单克隆抗体成功进入了患者的大脑。在三名患者中，当剂量在目标范围内时，疾病进展似乎开始稳定。6名患者在治疗过程中均未出现任何副作用，但最终都因病情进展而不幸去世。(100yiyao.com)

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