《细胞》子课题:寻找免疫细胞攻击肿瘤的“快车道”

来源：奇点蛋糕2022-03-20 21:31

检查点抑制剂(ICB)治疗主要包括抗PD-1和抗CTLA-4抗体治疗。近年来，它们延长了许多癌症患者的生存期，给他们带来了新的希望。但与此同时，ICB治疗也有很大的局限性和一系列副作用，这促使世界各地的科学家不断探索其机制。对于ICB治疗，肿瘤中淋巴细胞的浸润是非常重要的。以往的研究也证明，肿瘤微环境中CD8 T淋巴细胞的存在与ICB的有效治疗密切相关。

检查点抑制剂(ICB)治疗主要包括抗PD-1和抗CTLA-4抗体治疗。近年来，它们延长了许多癌症患者的生存期，给他们带来了新的希望。但与此同时，ICB治疗也有很大的局限性和一系列副作用，这促使世界各地的科学家不断探索其机制。

对于ICB治疗，肿瘤中淋巴细胞的浸润是非常重要的。以往的研究也证明，肿瘤微环境中CD8 T淋巴细胞的存在与ICB的有效治疗密切相关。但是它们是如何通过血管进入内部的，目前还不是很清楚。

近日，法国图卢兹大学Jean-Philippe Girard研究组的研究人员在《癌细胞杂志》上发表了重要研究成果[1]。他们发现肿瘤相关高内皮静脉(TA-HEVs)是淋巴细胞进入肿瘤的主要场所。增加TA-HEVs内皮细胞(TA-HECs)的密度和成熟度，可以促进CD8 T细胞的浸润，提高ICB的疗效。此外，TA-HEVS与ICB患者的疗效密切相关，可作为临床治疗的有力预测指标。

我们知道，肿瘤中CD8 T淋巴细胞的浸润是有效ICB治疗的关键，阐明肿瘤中控制淋巴细胞聚集的机制非常重要。目前更多的研究集中在肿瘤血管限制淋巴细胞浸润的机制上[2]。相反，对血管在促进淋巴细胞浸润中的作用知之甚少。

肿瘤可简单分为肿瘤相关高内皮静脉(TA-HEVs)和非高内皮静脉(TA-EVs)。之前一般认为高内皮静脉(HEV)存在于淋巴结等淋巴器官中，专门用于淋巴细胞募集。它们可以被淋巴细胞归巢受体L-选择素(CD62L)和戊型肝炎病毒特异性抗体MECA-79识别[3]。近年来，有学者观察到TA-HEVs也存在于肿瘤中，且与T细胞浸润和生长抑制有关[4]，但TA-HEVs的具体分子功能几乎未见报道。

因此，Jean-Philippe Girard的团队重点研究了TA-HEVs和TA-HECs，希望更直观地探索肿瘤免疫治疗过程中淋巴细胞进入内部的分子机制。

Jean-Philippe Girard的团队选择了甲基胆蒽(MCA)诱导的小鼠纤维肉瘤模型。他们发现，在免疫缺陷小鼠中诱导的肿瘤在移植到野生型(WT)小鼠后会自然消退。然而，在移植到新的WT小鼠中后，在WT小鼠中诱导的生长将继续生长。

他们在两种肿瘤的血管中观察到了TA-HECs，但它们之间还是有一些差异。在自然消退的肿瘤模型中，MECA-79 TA-HECs的比例较高，相关非高内皮静脉内皮细胞(TA-EC)的比例较低，处于增殖状态的CD8 T细胞较多。

那么，TA-HECs在基因表达上有什么特点呢？和其他血管内皮细胞有什么不同？Jean-Philippe Girard的团队做了非常全面的分析和比较。他们比较了淋巴结中的稳定HEC(LN-HEC)、炎性HEC(iLN-HEC)和非HEC(LN-ECs)，以及淋巴结中的TA-HEC和TA-ECs。

转录RNA测序结果显示，与其他内皮细胞相比，TA-HECs具有非常明显的特征：TA-HECs表达毛细血管后微静脉的标志基因(Ackr1等。)，表明TA-HECs来源于毛细血管后微静脉；TA-HECs下调相关基因的表达(Ednrb等。)内皮细胞阻碍T细胞归巢；TA-HECs表达更多的炎症相关基因(Selp、Sele等。);与淋巴结中HEC相比，TA-HEC中Ltbr相关的成熟HEV基因表达较低；TA-HECs表达炎症趋化因子(Cxcl9、Cxcl10)和粘附分子(ICAM1、ICAM2、VCAM1)。

总的来说，TA-HECs的表型非常独特。与TA-ECs相比，TA-HECs特异性表达MECA-79，同时也表达更多的内皮选择素。与LN-HECs相比，TA-HECs具有更不成熟的HEV表型。

既然TA-HECs表达高水平的选择素，那么T细胞和TA-HECs的关系是什么？

首先，团队在体内清除了荷瘤小鼠体内的CD4 T细胞或CD8 T细胞，发现只有清除了肿瘤中的CD4 T细胞，TA-HECs才几乎没有了！这表明CD4 T细胞对TA-HECs的存在至关重要。而且，在ICB(抗CTLA-4抗PD-1抗体)联合治疗后，发现TA-HECs在肿瘤中的比例显著增加。同时，ICB治疗促进了肿瘤中CD4和CD8 T细胞的浸润和增殖，增加了CD8 T样细胞和衰竭CD8 T细胞的比例，减少了Treg细胞的浸润。此外，ICB的治疗效果依赖于内部的CD4 T细胞。

此外，Jean-Philippe Girard的团队还展示了这篇文章的亮点，用活体荧光显微镜以视频的形式生动地描绘了T细胞是如何与血管相互作用的。图中箭头所指的白色亮点为淋巴细胞，黑色管为MECA-79 TA-HEVs。统计结果表明，淋巴细胞主要在MECA-79ta-HEV上滚动和粘附，这一过程主要由TA-HEV上的内皮选择素介导。此外，ICB处理增加了淋巴细胞在TA-HEV上滚动的百分比。

然后，他们利用双光子显微镜直观而有力地展示了淋巴细胞在TA-HEV中爬行和浸润的过程。ICB治疗会促进这一过程，而这一过程也依赖于内皮选择素。

既然TA-HEVs介导了肿瘤中淋巴细胞的浸润，那么增加TA-HEVs的比例是否可以进一步促进淋巴细胞的浸润？Jean-Philippe Girard的团队通过使用LTbR激动剂，促进了TA-HEV的成熟，增加了TA-HEV的比例，增加了中间样本中CD8 T细胞的浸润，降低了耗尽的CD8 T细胞的比例。

随后，他们用LTbR激动剂联合ICB治疗肿瘤。与单用ICB相比，联合治疗组显著增加了TA-HEVs的比例，促进了CD8 T细胞的浸润，进一步提高了治疗效果。

最后，他们比较了ICB治疗前后的一组晚期患者(n=93)，发现治疗后有反应的患者在组织活检中的TA-HEV评分更高。此外，TA-HEV比例较高的患者总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)较长，这表明TA-HEV比例可作为ICB疗效的预测指标。(100yiyao.com)

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