PNAS:羟氯喹联合顺铂有望治疗对顺铂耐药的头颈癌

来源：原网站2022-03-21 11:55

在一项新的研究中，来自匹兹堡大学、贝勒医学院、德克萨斯大学、MD安德森癌症中心和宾夕法尼亚大学的研究人员指出，抗疟药羟氯喹抑制了驱使头颈癌对顺铂产生耐药性的路径，并恢复了顺铂在动物模型中的肿瘤杀伤效果。这一发现为顺铂联合羟氯喹治疗化疗耐药头颈癌的临床试验铺平了道路。

2022年3月21日/Bion/-在一项新的研究中，来自匹兹堡大学、贝勒医学院、德克萨斯大学、MD安德森癌症中心和宾夕法尼亚大学的研究人员指出，抗疟疾药物羟氯喹抑制了驱使头颈癌对顺铂产生耐药性的途径，并恢复了顺铂在动物模型中的杀伤效果。这一发现为顺铂和羟氯喹联合治疗化疗耐药的头颈癌铺平了道路。相关研究成果于2022年3月16日在线发表在《PNAS日报》上，标题为《溶酶体抑制敏感性tmem 16 a-表达癌细胞对化疗的敏感性》。

论文的共同作者、匹兹堡大学医学院耳鼻喉科教授Umamaheswar Duvvuri博士说，“在治疗头颈癌患者时，我经常看到化疗的失败。顺铂是一种非常重要的化疗药物，但对顺铂的耐药性是一个巨大的问题。我们的实验室有兴趣了解耐药性的机制，以便我们可以找到更好的方法来治疗这些患者。”

以前的研究表明，一种叫做TMEM16A的蛋白质与患者对顺铂的耐药性有关。这种蛋白的过度表达发生在约30%的头颈癌中，也与生存率下降有关。

TMEM16A属于一组称为离子通道的蛋白质。这些蛋白质跨越细胞外膜，为氯离子提供通道，氯离子调节肌肉和神经的激活以及盐和水的运输。Duvvuri对TMEM16A和癌症之间的联系感到惊讶，因为氯离子转运障碍通常与神经系统和肾脏疾病有关，如癫痫、囊性纤维化和肾结石。他说：“为什么一个离子通道在癌症中被上调一直是个谜。这项研究为解决这一问题提供了重要线索。”

TMEM16A表达调节溶酶体相关标记。图片来自PNAS，2022，doi :10.1073/PNAS。86636366667

这项新的研究表明，TMEM16A促进了顺铂在一种叫做溶酶体的细胞隔间中的排放。在健康细胞中，溶酶体就像一个回收和废物处理系统，分解分子以供重复使用，并排出细胞碎片。

根据这篇论文的第一作者、匹兹堡大学博士后Avani Vyas的说法，在TMEM16A过表达的过程中，这种蛋白质驱动了一种新的信号通路，并促进了溶酶体的产生，溶酶体会将顺铂封闭并排出细胞。

论文合著者、匹兹堡大学生物科学副教授Kirill Kiselyov博士补充道，“我们发现癌细胞有一种主动放弃化疗药物的机制。从根本上分析这个过程，确定TMEM16A是关键节点后，下一步就是测试用羟氯喹破坏的过程是否有转化潜力。”

羟氯喹是一种抑制溶酶体功能的抗疟药。为了评估其治疗顺铂耐药癌症的潜力，这些作者首先将人类癌细胞植入受精卵的胚胎周膜。他们发现，同时用羟氯喹和顺铂处理的受精卵比单独用顺铂处理的受精卵有更大的肿瘤细胞死亡。同样，在携带来自顺铂耐药人类癌细胞的肿瘤的小鼠中，羟氯喹和顺铂的组合比单独使用其中一种化合物更能减缓生长。

Duvvuri解释说，“这些实验表明羟氯喹和顺铂具有协同作用。这对患者来说意义重大，因为重复使用羟氯喹——一种现有的药物——将使我们能够比使用一种新化合物更快地将这些发现转化为临床实践。”

这些作者现在正在设计第二阶段：羟氯喹和顺铂联合治疗头颈癌患者。(100yiyao.com 100医疗网)

参考资料：

Avani Vyas等人。PNAS，2022，doi :10.1073/PNAS。33336.86636666667

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