前世 第一个生物学上相似的药物利妥昔单抗被纳入收藏

20多年前，利妥昔单抗是世界上第一个上市的抗肿瘤单克隆抗体。20多年后，作为国内首个生物相似药物，美罗华的话题一直不减。

　　01 源起：CD20靶点

利妥昔单抗是利用基因工程技术合成的人鼠嵌合单克隆抗体，由人IgG 1恒定区和鼠CD20抗体可变区组成。利妥昔单抗可特异性结合B细胞表面的跨膜蛋白CD20，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和补体依赖性细胞毒作用(CDC)杀伤CD20阳性B淋巴细胞。

CD20(分化簇20)是位于B淋巴细胞表面的跨膜蛋白。B淋巴细胞由骨髓中的多能干细胞分化而来，其发育经历几个阶段：祖B细胞(Pro-B)、前B细胞(Pre-B)、未成熟B细胞(ImmatureB细胞)和成熟B细胞(matureB细胞)。成熟的B细胞被释放到淋巴组织，并能继续分化成浆细胞。CD20作为B细胞的表面抗原，从前B细胞到成熟B细胞都有出现，但在造血干细胞、祖B细胞和成熟浆细胞上不表达。

除了在正常B细胞中的表达之外，CD20还在肿瘤细胞中表达，如来源于B细胞的淋巴瘤和白血病，以及参与免疫疾病和炎性疾病的B细胞。因此，CD20抗原已成为治疗淋巴瘤、白血病和一些自身免疫性疾病的靶点。虽然用CD20蛋白攻击肿瘤细胞也会误杀正常B细胞，但副作用相对可控。

　　02 适应症概览

作为全球首个针对CD20的单克隆抗体，利妥昔单抗截至目前已获批15个适应症，其中7个适应症集中在淋巴瘤和淋巴细胞白血病领域，8个适应症和免疫性疾病与炎症性疾病相关，3个适应症处于临床前和临床研发阶段。

资料来源：CPM新药研发监测数据库

淋巴瘤通常用于指起源于淋巴组织的肿瘤。根据病理分类，可分为霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)，约80%-90%的淋巴瘤属于后者。大部分属于B细胞淋巴瘤。最常见的NHL是弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和滤泡淋巴瘤(FL)。DLBCL是一种侵袭性B细胞淋巴瘤，约30%的NHL属于这种类型。滤泡性淋巴瘤是一种惰性淋巴瘤，约25%的NHL属于这种类型。

　　03 利妥昔单抗的前世

利妥昔单抗最初由RochePharma(Schweiz)Ltd .研究，并于1997年由FDA批准上市。2000年，利妥昔单抗在中国上市，商品名为利妥昔单抗。批准的适应症是非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。值得注意的是，利妥昔单抗加化疗获批后每年费用在20万元以上，国内市场受限于价格偏高，整体规模增长有限。

2017年，利妥昔单抗被纳入国家医保乙类目录。随着纳入医保，利妥昔单抗的自费部分减少到3-4万左右，市场规模开始大幅增长。根据PDB国内样品医院市场数据，利妥昔单抗年销量首次突破10万瓶，利妥昔单抗(Rituximab)用了16年。纳入医保后，仅一年时间，利妥昔单抗销量就突破20万瓶，医保体量明显。

资料来源：CPM新药研发监测数据库

图1日图历年销量(2012-2018)

美丽华中国专利于2013年到期，多家国内外药企加入其生物类药物的研发。上海傅宏翰林生物制药有限公司的利妥昔单抗注射液(汉立康)于2019年2月获得药品国家监督管理局(NMPA)批准上市，是利妥昔单抗在国内首个获批的生物同类药物。

2020年9月底，国内第二个利妥昔单抗获批上市，商品名为达博华，来自信达生物制药股份有限公司，根据CPM新药研发监测数据库，郑达天晴的利妥昔单抗注射液已经在进行市场审批，有望于近期获批。仿生药物更多是由生产成本决定，而不是研发成本，研发成本比原研药低30%-50%左右。更低的价格使更多的患者能够负担得起，利妥昔单抗的国内市场规模逐年增加。

资料来源：CPM新药研发监测数据库

　　04 利妥昔单抗的今生

由于纳入医保前后利妥昔单抗的价格有所变化，且不同企业的生物相似药和原研药价格有所不同，我们主要通过利妥昔单抗的销量结合销量来分析目前国内利妥昔单抗的市场规模。除非另有说明，本文所用医院市场数据均来自PDB综合数据库，销售数量以1瓶为最小单位计量。

图2　各厂家历年利妥昔单抗销量

从图2可以看出，傅宏翰林的利妥昔单抗进入市场后，成交量非常快。从2019年到2021年，短短两年，汉丽康的销量就超过了美丽华。汉康的市场份额一部分是抢占美丽华原有的市场，另一部分是通过降价和放量开拓新的市场。由于使用与原研药相同的通用名，汉丽康获批后可以直接进入医保。

有公开数据显示，汉丽康获批上市后，一直以1640元/片的价格在广西、贵州等地上线，相比美丽华的医保价格下降了30%左右。2019年7月30日，获批5个月后，傅宏翰林将利妥昔单抗(100mg/10ml)中标价格从1640元/瓶调整至1398元/瓶，降幅14.8%。傅翰林带领罗氏第一军通过价格战实现了从老二到老大的逆袭。

图3历年来利妥昔单抗制造商的销售增长

但是从图3可以看出，罗氏的米拉马尔仍然是整体销量第一。傅翰林目前只是完成了量上的逆袭，量变能否产生质变还需要时间和市场的进一步验证。

信达生物的大博华由于获批较晚，目前市场份额有限。然而，在上周刚刚结束的粤盟采购中，利妥昔单抗被纳入集中征集，信达生物力压罗氏和傅宏翰林，以885.8元/瓶的诚意拿下了拟定名额。市场总是先吃肉，再喝汤，尤其是药品市场因为患者的黏性和医生的处方习惯。某种程度上，集体采矿给了企业重新洗牌的机会。信达生物此举也被视为最后一搏。我们将拭目以待是否有所突破。

从第一个抗肿瘤单克隆抗体上市到第一个生物相似药物集合，已经过去了20多年。在此期间，许多原创的单克隆抗体和生物学上类似的药物相继上市，延长了癌症患者的生命，带来了治愈的希望。我们期待未来有更多的新药和仿制药研发上市，将国家健康提升到一个新的水平。