自然子期刊:中国科学院杨薇薇等发现肿瘤免疫逃逸新机制

来源：生物世界2022-03-23 12:39

肺癌是世界上最常见的癌症相关死亡原因，肺癌的治疗仍然是一个巨大的挑战。尽管针对免疫检查点的靶向治疗(抗PD-1治疗、抗PD-L1治疗等。)已在多种恶性肿瘤的治疗中显示出显著效果，并在晚期肺癌的治疗中发挥了重要作用，但并非所有PD-1阳性的肺癌患者都能从抗PD-1治疗中获益。解决肿瘤细胞对PD-1治疗的耐药性将具有重要的临床意义。三

肺癌是世界上最常见的癌症相关死亡原因，肺癌的治疗仍然是一个巨大的挑战。尽管针对免疫检查点的靶向治疗(抗PD-1治疗、抗PD-L1治疗等。)已在多种恶性肿瘤的治疗中显示出显著效果，并在晚期肺癌的治疗中发挥了重要作用，但并非所有PD-1阳性的肺癌患者都能从抗PD-1治疗中获益。解决细胞对PD-1治疗的耐药性将具有重要的临床意义。

三羧酸循环(TCA循环)是细胞中一个重要的代谢中心，它对ATP的产生和许多生物合成途径中前体的供应至关重要。虽然早期研究认为癌细胞绕过TCA循环，主要利用有氧糖酵解；然而，新出现的证据表明，一些癌细胞，特别是原癌基因和肿瘤抑制基因表达不受控制的癌细胞，严重依赖TCA循环产生能量和合成生物大分子。然而，TCA循环是否以及如何参与抗PD-1治疗的免疫逃逸和耐药仍不清楚。

中国科学院分子细胞科学卓越与创新中心杨薇薇研究组与上海交通大学附属胸科医院赵云研究员和姚峰副主任医师在《自然唯物主义》杂志上发表了题为《MAPK信号转导诱导PDHE 1启动子的磷酸化和亚细胞易位与肿瘤免疫逃避》的研究论文。

发现MAPK等致癌信号通过调节丙酮酸脱氢酶PDHE1的亚细胞易位促进免疫逃逸。

在这项研究中，研究人员对肺癌患者的肿瘤组织进行了免疫荧光染色实验。令人惊讶的是，他们发现丙酮酸脱氢酶复合物(PDHE1)的E1成分亚单位(pdhe 1)是一种最初位于线粒体基质中并与糖酵解和TCA循环相连的代谢酶，具有丰富的细胞质定位。胞浆PDHE1水平与患者预后呈正相关。进一步研究表明，胞质PDHE1通过促进磷脂酶PPM1B对IKKS177/181(IKK激活的关键磷酸化位点)的去磷酸化，减弱NF-B信号通路的激活，并增强炎症因子和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)诱导的细胞死亡。

然而，致癌信号如MAPK的激活导致ERK2磷酸化细胞质中的PDHE1 S327位点，并转位至线粒体。细胞质PDHE1水平的降低恢复了NF-B信号通路的激活。同时，线粒体PDHE1的增加增加了-酮戊二酸的含量，促进了炎症因子刺激的肿瘤细胞的ROS解毒。NF-B的激活和ROS的清除共同促进炎症因子刺激的肿瘤细胞存活，增强肿瘤细胞对CTLs的耐受性，最终促进抗PD-1治疗的免疫逃逸和耐药。

此外，肺癌患者PDHE1 S327的磷酸化水平与细胞质PDHE1水平、ERK2活性和NF-B活化有关。细胞质PDHE1水平或PDHE1 S327磷酸化水平与肺癌患者的恶性程度和预后有关。(100yiyao.com)

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