细胞:使用肿瘤中发现的天然抗体有望改善癌症免疫治疗

2022年3月30日/Bion/-癌症免疫疗法依赖于招募的患者的免疫系统，但他们还远远没有利用人体自然防御系统的整个武器库。事实上，这些疗法中的大多数只使用了一种免疫防御：T细胞的战斗能力。在一项新的研究中，以色列魏茨曼科学研究所的研究人员利用一种不同的免疫系统武器——天然抗体，为开发免疫疗法铺平了道路，这种武器以前从未使用过。相关研究成果于2022年3月18日在线发表在《细胞杂志》(Cell Journal)上，题目为《肿瘤反应性抗体由非结合性和自身反应性预测因子进化而来》。

抗体是由另一组免疫细胞(B细胞)产生的蛋白质，用于中和特定的威胁。论文合著者、魏茨曼科学研究所的齐夫舒尔曼教授说，“我们现在证明癌症患者的免疫系统可以产生靶向抗体。”论文的共同作者、生物调节系的Irit Sagi教授说，“这些天然抗体似乎具有未实现的治疗潜力。需要更多的研究来将它们应用于未来的治疗或作为试剂。”

在过去的几年中，通常在癌症肿瘤中发现天然存在的抗体，但其功能未知。它们很可能是身体产生的，与癌症无关。然而，间接证据表明，它们确实提供了一些抗肿瘤的好处：那些比其他人活得更长并且对抗癌药物更敏感的患者被发现在其细胞中具有更高浓度的产生抗体的B细胞。然而，没有办法确定这些B细胞和它们产生的抗体是否有助于提高存活率，如果有，它们是如何完成这一壮举的。

当Roei D. Mazor博士来到魏茨曼科学研究所，在专门研究B细胞特性和功能的舒尔曼实验室进行博士研究时，一个探索这个问题的机会出现了。为了研究癌症中的抗体靶点，Mazor和Shulman与Sagi联手，其中Sagi实验室专门建立侵袭性癌症的细胞模型，研究体内的抗体机制。马佐尔带着卵巢癌样本去了舒尔曼实验室和萨基实验室。这些样本是通过手术从几十名妇女身上取出的，由以色列拉宾医疗中心的拉姆艾坦教授提供。

接下来是过去六年的研究。在这个过程中，马佐尔和魏茨曼科学研究所等地的科学家证实，癌症组织中的天然抗体靶向肿瘤，并与肿瘤分子准确结合。这些作者随后对肿瘤中B细胞的基因组进行了测序，并确定了编码与分子结合的抗体的不同基因片段。

图片来自cell，2022，doi :10.1016/j . cell . 2022 . 02 . 012

也许最重要的是，他们成功地从癌细胞中的数千种蛋白质中识别出一种新识别的抗体所针对的分子：一种叫做MMP14(MT1-MMP)的酶，这是一种膜结合蛋白酶。在健康的身体中，这种剪刀样的酶在重塑组织中起着重要的作用——例如，在再生或伤口愈合过程中。在癌症中，它在肿瘤微环境中失控，切割癌细胞周围的基质，从而帮助它们侵入周围组织并扩散到其他器官，从而导致癌细胞转移。他们发现这项研究中的卵巢含有异常高水平的MMP14酶。

当攻击这种酶时，一些抗体经历了某种程度的进化：它们积累了一些突变，提高了它们的适应性，尤其是对这种酶的适应性。舒尔曼说，“我们没有想到会看到围绕癌症的这种演变。这些变化通常被认为发生在传染病中，在传染病中，抗体逐渐获得突变，以帮助它们更好地消除病原体。但癌症是患者自身组织的一部分，或者说是免疫系统中所谓的‘自我’。”

抗体针对人体自身的一种酶这一事实本身就令人惊讶。免疫系统对人体自身组织的攻击通常是有害的，会导致性疾病。然而，就癌症而言，这个过程显然是有益的。同样令人费解的是为什么这个有益的过程没能杀死。

萨基提出，一个潜在的原因可能是免疫系统的失败。对抗感染可能需要一周，但癌症的发展需要几个月甚至几年。在这个过程中，要尽量避开病人的免疫力。萨基说，“在尝试与癌症斗争了这么久之后，免疫系统可能已经太累了，无法提供有效杀死肿瘤所需的所有武器——例如，除了抗体，还需要自然杀伤细胞。”舒尔曼补充道，“抗体攻击了患者体内的肿瘤细胞，但能够根除肿瘤的细胞却消失了”。事实上，这些作者发现在卵巢肿瘤患者的组织样本中几乎没有自然杀伤细胞。然而，当他们在组织培养中加入自然杀伤细胞和抗体时，自然杀伤细胞在破坏方面表现良好。

这些发现为开发癌症免疫疗法开辟了新方法——利用天然抗癌。到目前为止，用于治疗癌症的抗体是根据已知靶点的需求合成的，而不是由患者的免疫系统自然产生的。例如，在招募患者T细胞来破坏肿瘤的免疫疗法中，合成抗体有时会将这些T细胞引入恶性肿瘤组织。这种新方法可能有助于发现细胞表面以前未知的靶点，从而更有效地指导免疫治疗的发展。天然抗体也可能被开发成药物，可以单独使用或与其他疗法联合使用，它们可能被证明有助于癌症或乳腺癌的早期检测。虽然这项研究集中在卵巢癌患者，但这些作者发现他们的发现也与其他类型的癌症有关。(100yiyao.com 100医疗网)