细胞:危文胜团队开发出一种环状RNA疫苗 对德尔塔和奥密克戎有效

来源：生物世界2022-04-03 16336059

北京大学的危文胜团队开发了一种环状RNA疫苗，对德尔塔和奥密克戎有效

2020年初，由新冠肺炎(新型冠状病毒)引起的肺炎疫情开始在全球蔓延，并一直持续至今。不幸的是，直到今天，新冠肺炎疫情的形势仍然十分严峻。根据世界卫生组织(WHO)的报告，截至目前，全球已有超过4.88亿人卧床不起，累计死亡人数超过616万。《自然》杂志的一篇文章甚至指出，新冠肺炎的死亡人数被大大低估，全球与新冠肺炎相关的死亡人数可能高达1800万。

值得注意的是，随着新冠肺炎在全球的广泛传播，病毒的新变种不断出现，包括阿尔法、贝塔、伽马、德尔塔和奥米克隆，最近开始迅速传播，表现出超强的传染性。更重要的是，现有新冠肺炎疫苗对奥米克隆的保护作用大大降低。

这提醒我们，在新冠肺炎不断变异的背景下，现有疫苗和治疗性抗体的有效性开始逐渐下降。因此，迫切需要研制一种安全有效的新冠肺炎及其变异株疫苗。

危文胜在北京大学的团队发表了一篇研究论文，题为：针对新型冠状病毒的环形RNA疫苗和细胞中出现的变异，估计是顶级学术期刊[2]。

这篇论文提前在今年1月的预印本bioRxiv上发表。在去年3月发表的bioRxiv论文的基础上，危文胜的团队在恒河猴中验证了他们之前开发的编码新冠肺炎刺突蛋白三聚体受体结合域的环状RNA疫苗(circRNA-RBD)可以引发有效的中和抗体和T细胞反应，并有效保护Delta和Omicron突变体。

与目前使用的线性mRNA疫苗不同的是，这种环状RNA疫苗由于稳定性高，不需要核苷酸修饰，在室温下可以保存2周，仍然不影响效果。这表明环状RNA疫苗在对抗新冠肺炎病毒方面具有很好的应用前景。

接种疫苗是终止和预防新冠肺炎疫情最有希望的方法。目前使用的新冠肺炎疫苗种类很多，包括灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、亚单位疫苗和新兴mRNA疫苗。

MRNA疫苗具有生产速度快、成本低、对病毒变异反应快等优点。但与此同时，mRNA疫苗的储存和运输条件较为苛刻(-70)，存在潜在的原发性副作用。

在自然界中，circ RNA普遍存在于真菌、植物、昆虫、鱼类和哺乳动物中，甚至一些病毒的基因组也是circ RNA，如丁型肝炎病毒和植物病毒。与线性mRNA不同，环状RNA非常稳定，因为它的共价闭环结构可以保护它免受核酸外切酶介导的降解。

到目前为止，只有少数内源性环状RNA被证明是蛋白质翻译的模板。尽管环状RNA缺乏翻译成蛋白质的必要元件，但它可以通过内部核糖体进入位点(IRES)或其5’UTR区的m6A修饰翻译成蛋白质。

危文胜的团队设计了一种针对新冠肺炎及其变种的环状RNA疫苗，危文胜的实验室是世界上第一个将环状RNA应用于疫苗研发的实验室。

研究小组利用自剪接型内含子核酶产生了编码新型冠状病毒-RBD抗原的环状RNA circRNA-RBD。为了增强RBD抗原的免疫原性，他们将噬菌体T4纤维蛋白溶解三聚体基序融合到其C端，从而模拟新冠肺炎S蛋白三聚体的天然构象。

细胞实验表明，circRNA-RBD能在人细胞和小鼠细胞中大量表达新冠肺炎RBD抗原，表达水平明显高于线性mRNA-RBD，并能有效阻断新冠肺炎假病毒感染细胞。

在小鼠实验中，脂质纳米粒(LNP)递送的circRNA-RBD能有效中和新冠肺炎假病毒，并在小鼠脾脏产生强烈的T细胞免疫应答。这表明circRNA-RBD疫苗确实在小鼠体内诱导了持久的体液免疫应答和强烈的T细胞免疫应答。

研究小组还设计了针对德尔塔突变体的circRNA-RBD疫苗。实验结果表明，该疫苗能产生高水平的针对Delta和Omicron突变体的中和抗体。

这一次，研究小组还在猴子身上测试了这种环状RNA疫苗的效果。实验结果表明，这种环状RNA疫苗能有效保护恒河猴。

脂质纳米粒(LNP)递送的环状RNA疫苗可以引发有效的中和抗体和T细胞应答，产生比修饰的线性mRNA疫苗更强、更持久的效果。重要的是，这项研究发现，抗奥米克隆的环状RNA疫苗只能诱导高水平的抗奥米克隆中和抗体，而抗Delta的环状RNA疫苗既能诱导高水平的抗Delta中和抗体，又能诱导高水平的抗奥米克隆中和抗体。这表明抗Delta环状RNA疫苗是一种强有力的疫苗选择，可以为目前新冠肺炎主要流行毒株提供广泛的保护。

总的来说，本研究证实了环状RNA疫苗具有热稳定性好、编码抗原表达量高、适用性广的优点，并成功设计了相应的环状RNA疫苗对抗新冠肺炎及其突变体的感染，表明环状RNA疫苗可以作为一种全新的疫苗和治疗平台在疫情使用。

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