自然:肥胖会重塑人体免疫状态 甚至把治病的药变成“毒药”

索尔克研究所的萨格尔p巴帕特(Sagar P. Bapat)、叶正和罗纳德m埃文斯(Ronald M. Evans)以及加州大学旧金山分校的亚历山大马森(Alexander Marson)共同领导的研究团队在著名期刊《自然》上发表了一项重要研究成果[1]。

他们发现，肥胖可以重塑身体的状态，改变身体对免疫治疗药物的反应。在患有特应性皮炎的肥胖小鼠中，本应由Th2细胞介导的免疫炎症反应转变为Th17细胞。这种改变不仅会使肥胖小鼠表现出更严重的炎症反应，还会导致原本有效的治疗药物变成毒药加重病情。

好消息是，他们还发现PPAR是上述免疫反应转化的关键，PPAR激动剂(罗格列酮)可以减少肥胖小鼠的脂肪，并在不改变其体重的情况下逆转这种不利的免疫状态。

这项研究不仅揭示了肥胖如何改变免疫系统，还为临床医生更好地治疗肥胖人群的过敏和哮喘提供了思路。

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许多临床研究表明，对于许多免疫性炎症疾病，如特应性皮炎和哮喘，肥胖患者的症状相对更严重，对正常体重患者的有效治疗表现出耐药性，但其潜在机制仍不清楚[2]。

为了更好地了解肥胖的免疫病理学影响，Bapat团队首先建立了正常和肥胖(高脂肪饮食)特应性皮炎小鼠模型(3个类似物MC903在小鼠耳朵中诱导特应性皮炎)。

他们发现，肥胖小鼠表现出更加明显的炎症反应，与对照组小鼠相比，耳朵厚度增加了2-4倍，皮炎症状(红斑和鳞屑)更加严重。组织学评估显示，肥胖小鼠的表皮和真皮扩张更明显，而白细胞浸润数量明显增加。

A.建立正常和肥胖(高脂肪饮食)特应性皮炎小鼠模型。

B-d肥胖小鼠表现出更明显的炎症反应。

然后，Bapat团队通过流式细胞仪分析了皮损中的T细胞，发现与正常小鼠相比，肥胖小鼠的CD4 T细胞、调节性T细胞和CD8 T细胞数量显著增加，这表明整体炎症反应增加。

而且在CD4 T细胞亚群中，Th2细胞效应因子IL-4和IL-13阳性的T细胞没有明显增加，而Th17细胞效应因子IL-17A和IL-17F阳性的T细胞分别增加了6.5倍和11.5倍(P 0.01)。这表明肥胖症可能将最初由Th2介导的炎症改变为由Th17主导的炎症反应。

在肥胖小鼠中，本应由Th2介导的炎症反应转变为由TH17主导的炎症反应。

为了进一步验证和分析这种转化，Bapat团队使用单细胞RNA测序(scRNA-seq)系统地研究了两组小鼠皮炎组织中T细胞的分类。

结果表明，CD4 T细胞主要包括四个T细胞亚群(注释为幼稚、Th1、Th2和Th17)和一组循环细胞。正常小鼠和肥胖小鼠的Th17细胞亚群分布和分化程度存在明显差异。正常小鼠的Th17细胞更多处于早期阶段(表达Th17谱系转录因子RORC，然而不表达效应细胞因子IL17A、IL17f或IL22，以及细胞因子受体IL23r)，而肥胖小鼠的Th17细胞大多处于成熟状态(同时表达RORC、效应细胞因子和细胞因子受体)。

正常小鼠和肥胖小鼠的细胞亚群分布和Th17细胞分化存在显著差异。

Bapat团队还分析了人类过敏性疾病患者的数据，包括59名特应性皮炎患者和数百名哮喘患者。他们还发现，肥胖患者中Th17细胞导致炎症的概率高于正常人。

这些数据表明，肥胖可导致人和小鼠免疫状态的改变，从而导致炎症性疾病病理机制的改变。

由于肥胖小鼠体内Th17介导的炎症反应异常，Bapat和他的同事强烈怀疑它是否可以通过阻断Th2细胞因子IL-4和IL-13在肥胖小鼠中发挥治疗作用(这种疗法已被证明可以有效治疗Th2驱动的严重过敏性疾病，如哮喘、鼻窦炎、特应性皮炎等。[3-5]).

在用抗IL-4和IL-13的中和抗体治疗两组小鼠后，Bapat团队发现，正如预期的那样，抗IL-4/IL-13治疗对正常小鼠有显著效果，但对肥胖小鼠无效，甚至加重症状(出现脓疱等严重的特应性皮炎)。

令人惊讶的是，在抗IL-4/IL-13治疗后，肥胖小鼠中IL-17F阳性细胞的数量增加，表明阻断Th2细胞的抗IL-4/IL-13治疗加重了肥胖小鼠中非Th2细胞介导的炎症反应。

抗IL-4/IL-13治疗对正常小鼠有显著作用，但对肥胖小鼠无作用，甚至加重症状。

肥胖小鼠免疫状态异常是什么原因造成的？

Bapat和他的同事分析了scRNA-seq数据，发现PPAR(核激素受体超家族，对调节Th2细胞的功能很重要)相关基因在正常小鼠的Th2细胞中高表达，但这些基因在肥胖小鼠中的表达下降。这表明肥胖小鼠Th2细胞中的PPAR活性降低。相反，两组之间Th17细胞中PPAR相关基因的表达没有显著差异。这些发现表明，PPAR的正常表达可能在维持Th2细胞主导的炎症反应中起重要作用。肥胖小鼠Th2细胞PPAR功能受损，有利于其他Th细胞介导炎症反应。

为了验证这一观点，Bapat团队构建了T细胞特异性PPAR缺陷小鼠(PPAR -TKO小鼠)。在用MC903诱导特应性皮炎后，正常体重的PPAR -TKO小鼠表现出与野生型肥胖小鼠相似的皮炎症状。

流式细胞仪和scRNA-seq显示正常体重PPAR -TKO小鼠的炎症反应主要由Th17细胞介导，抗IL-4/IL-13治疗也加重了PPAR -TKO小鼠的特应性皮炎症状。

这些结果有力地支持了PPAR是维持体内Th2细胞介导的炎症反应的关键因素。

也就是说，是PPAR，一个身体控制者(在正常体重的老鼠身上努力工作，在肥胖的老鼠身上躺着死去)，把肥胖组的T细胞拖了回来。

在PPAR -TKO正常体重小鼠中，Th17细胞介导的炎症反应是主要的。

最后，Bapat团队试图使用PPAR激动剂罗格列酮(在美国已被批准用于治疗2型糖尿病)来重塑肥胖小鼠的免疫细胞介导的炎症状态。

实验后发现，PPAR激动剂治疗可以显著减轻肥胖小鼠的皮炎症状，恢复皮损中Th2细胞介导的炎症反应，使抗IL-4/IL-13治疗对肥胖小鼠有效。

罗格列酮可以重塑肥胖小鼠的免疫细胞介导的炎症状态，从而使抗IL-4/IL-13治疗在肥胖小鼠中恢复其疗效。

总的来说，Bapat团队的这项研究表明，肥胖可以导致特应性皮炎中的炎症状态从Th2细胞介导的改变为Th17细胞主导的，可以改变疾病的临床症状，使患者对原有的有效治疗产生异常反应。

更重要的是，Bapat团队发现这种免疫细胞状态是可以改变的，被批准的PPAR激动剂(如罗格列酮)可以重塑机体的免疫状态，进行免疫降脂。这些结果将有助于已经获得FDA批准的药物快速进入临床，并为肥胖过敏和哮喘患者提供更好的治疗方案。

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