子刊《细胞》:烟酰胺核苷可能具有神经保护作用

烟酰胺核苷可能具有神经保护作用。

对护肤感兴趣的人，这几年可能都听说过烟酰胺核苷(NR)的名字，因为它是维生素B3的衍生物，不仅能祛黄、抗衰老、抗氧化，更是美白界的扛把子。它经常被添加到一些化妆品和护肤品中。

然而，除了护肤，近年来发现NR还具有神经保护作用，或可用于治疗痴呆、帕金森病等神经退行性疾病。那么，NR神奇的大脑保护功能到底是商业吹捧，还是真的？

最近，来自霍克兰大学附属医院和挪威卑尔根大学的Charalampos Tzoulis团队在《细胞 代谢》年发表了重要的研究成果[1]。在首个I期临床试验中，他们发现口服烟酰胺核苷(NR)可以显著提高帕金森病患者脑内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的水平，改变脑代谢，降低受试者血清和脑脊液中炎性细胞因子的水平，从而改善患者的临床症状。

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在全球65岁以上人群中，帕金森病的发病率已达1% ~ 2%[2]。目前帕金森病的治疗方法都是治标不治本，只能缓解部分症状，对多巴胺神经元的死亡和疾病的整体进展没有实质性的改变[3]。尽管几种候选的神经保护疗法显示出良好的临床前结果，但是这些疗法一旦进行临床试验就失败了。

目前，越来越多的证据表明，提高细胞中NAD的水平可能对衰老和神经退行性疾病具有神经保护作用[4]。

NAD作为氧化还原反应的重要辅因子，可以在氧化(NAD)和还原(NADH)之间进行可逆切换，从而参与许多重要的生理活动，如调节线粒体呼吸、参与DNA修复等[5]。此外，NAD是组蛋白和其他蛋白质去酰化的重要底物。这些反应高速消耗NAD，机体需要通过NAD生物合成不断补充。然而，NAD的水平已被证明随着年龄的增长而降低。因此，NAD缺乏可能促进年龄相关疾病的发展[6]。

据报道，在各种神经退行性动物模型中，用NR补充NAD或用热量限制增加NADH/NAD比值具有神经保护作用[7]。加强NAD补充可能有助于改善帕金森病发病机制中涉及的几个主要过程，包括线粒体呼吸功能障碍、神经炎症、表观基因组紊乱和神经元DNA损伤[8]。

但是补充NR会像其他神经疗法一样最终进入临床试验吗？以及帕金森病患者对NR的耐受性是否良好？

为了回答这些问题，Tzoulis团队对30名没有接受其他治疗的帕金森病新患者进行了双盲、随机、安慰剂对照的I期临床研究(clinicaltrials.gov 3360 NCT 03816020)。

首先，Tzoulis团队给一半的患者每天口服1000毫克硝酸还原酶，而另一半则口服等量的安慰剂。30天后，用31P-MRS对患者脑内各种磷酸化代谢产物的含量进行评估和定量，发现NR组的NAD/ATP-比值明显高于安慰剂组。

31P-MRS检测显示NR组NAD含量明显高于安慰剂组。

在个体水平上，脑NAD反应是不均匀的，13名患者中有10名表现出增加，其中9例增加超过基线水平的10%。由于这种异质性增加了治疗效果异质性的可能性，Tzoulis团队将这10名脑NAD水平显著升高的患者定义为MRS反应者的亚组，以便对下游神经代谢和临床评估进行分层分析。

通过新版世界运动障碍学会-帕金森病综合评定量表(MDS-UPDRS)，Tzoulis团队对患者的临床评分进行了评估，发现与安慰剂组相比，NR治疗确实在一定程度上改善了患者的临床症状。同时，通过评估不良事件的频率和严重程度、生命体征的变化等指标，研究人员发现NR在研究人群中具有良好的安全性和耐受性。

MDS-UPDRS用于评估服用NR或安慰剂的患者的临床评分。

然后，佐里斯团队使用FDG-正电子发射断层扫描来检测口服硝酸还原酶是否会影响患者的大脑代谢。结果显示，帕金森病患者脑内与NR相关的代谢模式(NRRP)在尾状核和壳核两侧显著降低，并扩展至相邻的苍白球和丘脑。

口服NR后，NRRP评分显著增加，NRRP的变化与PET记录的UPDRS运动评分显著相关(r=0.59，p=0.026)。NRRP增幅最大的NR科目的运动成绩提高幅度最大。

应用FDG-正电子发射断层显像技术检测口服一氧化氮合酶对患者脑代谢的影响。

同时，研究人员对受试者的脑脊液、骨骼肌和外周血单核细胞进行了代谢组学分析。脑脊液和肌肉组织中均检测到烟酰胺代谢相关物质的显著变化，如NAD、NADH、烟酰胺单核苷酸(NMN)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAAD)、甲基烟酰胺(Me-Nam)和n-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸。虽然外周血单核细胞的代谢变化不广泛，但也发现NAAD和Me-Nam的增加。

此外，为了研究NR治疗对基因表达的影响，Tzoulis团队进一步对所有受试者的肌肉组织和外周血单核细胞进行了RNA-seq分析，以评估NR组和安慰剂组之间的差异。

在肌肉组织中，58个基因在口服NR后显著上调，包括与氧化损伤相关的转录因子KLF2，与NADD降解相关的基因PARP15，以及与线粒体翻译和呼吸复合物组装相关的基因FARS2和TMEM242。基因富集分析表明，NR上调的生物学过程主要包括蛋白酶体功能、RNA转运和稳定性。

在外周血单核细胞中，共有13个基因与NR补充显著相关，包括参与溶酶体生物发生和转运的基因BLOC1S2。功能富集分析表明，许多生物过程被显著上调，如核糖体、蛋白酶体、溶酶体和线粒体(氧化磷酸化)途径。

考虑到线粒体功能障碍和炎症与帕金森病的病理密切相关，Tzoulis团队试图确定患者血清和脑脊液中相关生物标志物的变化。研究人员评估了与线粒体功能障碍相关的基因FGF21和GDF15以及35种炎症细胞因子的水平。结果显示，血清中GDF15水平明显下降，血清和脑脊液中几种常见的炎症细胞因子(如MIP-1和IL-7)水平下降。

最重要的是，Tzoulis团队的研究结果表明，每天口服NR可以提高大脑中NAD的水平，改变大脑代谢，降低脑脊液和血清中炎症因子的水平，是一种有效的神经保护疗法。

但考虑到本次试验样本量相对较小，受试者观察时间较短，且MDS-UPDRS评分个体间差异较大，应谨慎解释观察到的脑NAD水平升高导致的临床改善趋势，只有II期试验才能提供决定性的临床证据。

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