双抗新政求评论！罗氏等 领导了新赛道上的激战

4月11日，为进一步规范双特异性抗体抗肿瘤药物的临床研发，CDE发布《双特异性抗体类抗肿瘤药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》，向业界征求意见。由于针对多种抗原的双特异性抗体结构和功能的特殊性，意见稿在临床试验风险控制、最佳给药策略的确定、临床试验设计、免疫原性、生物标记物开发等方面提出了一些需要特别关注的问题。帮助企业科学开展临床研究。

近两年双抗药物研发进入快车道，成为继PD-1、CAR-T、抗体偶联药物等热门赛道之后的又一条出路。在国内，2018年罗氏深奥双抗体获批成为首个双抗体药物；2020年底，安进/百济神州的贝林-O双抗体药物获批上市，包括康方生物、康宁杰瑞、信达生物、百济神州、傅宏翰林等企业，开启了双抗体的新格局。

　　 “小而美”能否成为新路径？

在肿瘤药物领域，PD-1在国内的竞争格局让很多创新型企业开始转变商业化思路。

最近，与铂医药和AZ合作的双特异性抗体(HBM7022)项目的开发和商业化引起了业界的广泛关注。不仅因为它收到了超过3亿美元的付款，而且还收到了基于其未来销售的版税。更引人注目的是，AZ将接管其所有的临床前研发工作，所有费用由后者承担。相当于说前者发现了“富矿”，卖给后者开发，利益共享。

深究此案，成立仅7年的铂诺药业选择的策略是降低商业化成本，快速变现反哺其他管道的研发。3月底，其针对肿瘤抗原B7H4和T细胞共刺激分子4-1BB的双特异性抗体获批国内临床应用，这是典型的“小而美”的发展逻辑。自2016年成立以来，收入全部来自外部授权和合作。2020年底，艾伯维买断了旗下新冠肺炎抗体ABBV-47D11的开发权，铂医不再参与该产品后续的临床开发和商业运营。从AZ的角度来看，新的双阻轨道具有战略投资价值。

国内创新型企业与跨国制药公司的合作有了新的面貌。其实，梳理国内几家典型的生物技术公司，不难发现，已经或正在商业化的企业，最大的共同点就是“借外力”。康方生物、康宁杰瑞没有像恒瑞、百济、信达等那样把商业化扛在肩上。康方生物选择投入郑达天晴的怀抱；康宁将envolizumab的临床和商业权出售给思迪医药，思迪医药再将国内商业权交给先声夺人。

随着“生物技术小公司是创新的驱动力，跨国企业是创新价值放大的助推器”的生态环境在国内逐渐成型，我们是否可以大胆猜测：未来国内“小而美”的公司是否会成为跨国药企并购的目标？以辉瑞为例。去年，它以67亿美元收购了一家中型生物技术公司，获得了13条临床管道。其中近一半正在进入或即将进入临床三期。另一笔22.6亿美元的收购被世界领先的CD47公司收购。事实上，Unacon也投资收购了生物技术公司。“通过前期投入，后期授权采购，以低成本寻找重磅药物，将是医疗创新的重要途径。”据知情人透露，美国的Amicus是“小而美”生物公司的典型代表：规模不大，但研发实力雄厚。它的员工人数约为150人，市值超过10亿美元。在更多真正的创新不断涌现的情况下，中国“小而美”的企业纳入世界一流的医药公司体系是迟早的事。

　　在创新力上见高低

正如我所强调的

康方生物的Kaidinizumab (AK104)去年9月向NMPA提交了治疗复发性或难治性宫颈癌的上市申请；杰瑞氏KN046的适应症为非小细胞肺癌、胸腺癌等。都在重症门诊，国产双抗也快陆续上市了。傅翰林近日宣布接受PD-L1/TIGIT双抗体HLX301临床试验申请。据不完全统计，目前国内只有近十个型号在三期临床，二十多个型号在二期临床。这些抗体的作用靶点非常多样，如PD-L1/4-1BB、EGFR/MET、CD3/CD20等。

然而，创新仍然受到考验。2021年，默沙东正在研发的Bintrafuspalfa(PD-L1/TGF-双功能融合蛋白)连续四次临床试验失败，给双抗体的研发蒙上阴影。目前，世界上已有四种抗抗体产品上市。第一个上市的药物Catosomab被批准用于癌性腹水，但由于销售业绩不佳，它在2017年被摘牌。一年前，国内凌腾药业重启该药全球上市进程。市场上的第二种双抗体药物是安进公司开发的Bonatuzumab。2020年销售额3.79亿元。影响其销量的主要原因是半衰期仅为2小时，降低了患者的用药依从性。百济神州已获授权引进该药，列入优先审评。第三个上市的双抗体是罗氏研发的esomepizumab，突破了血友病仅依赖因子VIII的替代疗法。2020年全球销售额达23.35亿美元，2018年在中国上市。此外，CDE优先考虑使用esomepizumab治疗带有凝血因子抑制剂的血友病A。由于罗氏中国位于肿瘤:作为“第三驾马车”的贝伐单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗持续受到生物同类药物的强烈冲击，整体肿瘤业务收入仍在下滑，双抗体药物被寄予厚望。

分析人士认为，“目前我国双抗药产业链集中在中上游。许多企业减少研发。研发成本。外包服务，影响上游的主要因素是生物反应器的类型和培养条件。同时，由于双特异性抗体容易引起多聚体，对抗体的纯化提出了更高的要求。”但他认为，尽管如此，2021年药品全球最畅销的10种药物中，有4种是抗体药物，具有差异化竞争力的双抗体仍然大有可为。