细胞子课题:上海药物研究所刘虹/黄河团队发布降血脂新药I期临床数据

来源：生物世界2022-04-16 08336011

临床前研究表明，小分子DC371739可以在多种动物模型中同时显著降低血浆中总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的水平，并在I期临床试验中显示出初步的积极作用和良好的耐受性(NCT04927221)。

以甘油三酯水平升高为特征的高脂血症是动脉粥样硬化等心血管疾病的主要危险因素。据世界卫生组织(WHO)统计，在过去的20年里，心血管疾病一直是人类死亡的首要原因，是人类健康的第一杀手。

低密度脂蛋白是一种富含胆固醇的脂蛋白。当其过量时，其携带的胆固醇会堆积在动脉壁上，容易引起动脉硬化等心血管疾病。因此，低密度脂蛋白也被称为坏胆固醇。

虽然目前批准上市的降脂药物(如他汀类)可以降低血液中的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，但约20%的LDL-C水平高的患者对此类治疗无反应或对他汀类药物表现出不耐受。因此，开发非他汀类降脂药物是非常有必要的。

先前的研究已经证实，PCSK9和ANGPTL3基因表达的蛋白质可以结合并降解低密度脂蛋白受体(LDLR)，从而提高血液中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平。因此，抑制这两个基因的表达可以降低LDL-C的水平，达到治疗高脂血症和心血管疾病发生的效果。

中国科学院上海药物研究所刘虹团队与黄河团队合作，在《细胞代谢杂志》上发表了题为《一个降脂小化合物在临床前模型和I期试验中的鉴定和评价》的研究论文。

临床前研究表明，小分子DC371739可以在多种动物模型中同时显著降低血浆中总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的水平，并在1期临床试验中显示出初步的积极作用和良好的耐受性(NCT04927221)。

在机制上，DC371739不同于其他已知的降血脂药物。它直接与HNF-1结合，组织PCSK9和ANGPTL3的转录，从而发挥降血脂作用。其独特的作用机制是可以与阿托伐他汀和其他他汀类药物联合使用，以提供更好的降脂效果，也为那些对他汀类药物不耐受的患者提供了潜在的替代治疗。

从中药紫堇中提取的四氢原小檗碱类似物具有多种生物活性，具有药物开发潜力。研究小组对其进行了一系列化学修饰，构建了一个小型化合物库。

上海药物研究所姜华良院士通过计算机辅助药物设计策略，发现PCSK9是THPBs的新靶点。刘虹团队对上述化合物库进行了筛选，构建了具有结构多样性的四氢异喹啉化合物库，并进行了多轮结构改造和药物优化。王一平团队进行了系统的体内外活性筛选和药效学评价，最终找到了候选药物DC371739。2020年7月，国家药品监督管理局批准候选药物进行治疗高胆固醇血症的临床试验。

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