溶瘤病毒“点燃”汽车

来源：医学魔方2022-04-16 11:49

CAR-T细胞疗法在实体肿瘤治疗中存在多重障碍，如细胞在体内的扩增和持久性不足、细胞向肿瘤内浸润不足、抑制性肿瘤微环境(TME)导致CAR-T细胞功能丧失等。来自世界各地的许多科学家团队正在努力克服这些挑战。

细胞疗法在实体肿瘤治疗中存在多重障碍，如细胞在体内的扩增和持续能力不足、细胞向肿瘤内浸润不足、抑制性肿瘤微环境(TME)导致CAR-T细胞功能丧失等。来自世界各地的科学家团队正在努力克服这些挑战。

溶瘤病毒的机制(OV) | A .直接溶瘤：由OV裂解的肿瘤细胞和其他肿瘤细胞释放出病毒颗粒；此外，来自OV感染的肿瘤的外来体含有OV，并显示出高度的肿瘤嗜性。b .释放抗肿瘤力：OV暴露诱导的免疫原性细胞死亡(ICD)可导致多种分子的释放，包括病原体相关分子模型分子(PAMPs)、损伤相关分子模型分子(DAMPs)、肿瘤相关抗原(TAAs)和肿瘤相关新抗原(TANs)。模式识别受体(PRRs)对癌症或免疫细胞中PAMPs/DAMPs的识别将触发促炎细胞因子的表达，如I型干扰素(IFNs)、白细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-12、TNF-、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，以及CCL2、CCL3、CCL5和CXCL。趋化因子可以将中性粒细胞和巨噬细胞募集到感染部位；相关细胞因子可刺激先天免疫细胞(如NK细胞和DCs)，进一步刺激IFNs、TNF-、IL-12、IL-6和趋化因子的产生，导致初始先天反应的放大，将免疫冷肿瘤转化为热肿瘤。I型干扰素(IFNs)可以增加树突状细胞表面MHC类和II类分子以及共刺激分子如CD40、CD80和CD86的水平。释放的TAAs和TANs被处理并最终呈递到抗原呈递细胞(APC)的表面。此外，多种细胞因子和趋化因子有助于募集和激活抗肿瘤的CD8 T细胞和B细胞。(来源：信号传输和靶向治疗)

溶瘤病毒(olucosit virus，OVs)是一种天然存在或基因工程改造的病毒，可特异性感染和溶解癌细胞(不伤害正常细胞)。由于大量前期研究揭示，溶瘤病毒可以在肿瘤细胞中选择性复制，诱导高度炎症性TME和先天性、适应性抗反应，科学家们假设溶瘤病毒和CAR-T的结合或许能够逆转实体肿瘤对CAR-T细胞治疗的耐药性。

来源：科学转化医学

4月13日，在《科学转化医学》杂志上发表的一项最新研究中，来自梅奥诊所的科学家发表了溶瘤病毒联合CAR-T疗法治疗实体瘤的突破性进展。与以往的联合治疗策略不同，这一次，科学家们将溶瘤病毒隐藏在CAR-T细胞中。

具体来说，LAURA EVGIN和其他研究人员将水泡性口炎病毒或呼肠孤病毒加载到CAR-T细胞上，然后用它来治疗实体瘤的小鼠模型。发现全身递送溶瘤病毒大大增强了CAR-T细胞对黑色素瘤和神经胶质瘤肿瘤模型的治疗效果，提高了小鼠的存活率。

机制研究表明，CAR-T将溶瘤病毒递送至肿瘤后，病毒可渗透至肿瘤细胞内，进行复制，使肿瘤细胞破裂，激发有效的免疫反应。

溶瘤病毒的体外加载促进了双特异性(DS)CAR-T细胞的产生，并提高了治疗效果(来源：科学转化医学)

根据研究人员的说法，CAR-T递送溶瘤病毒的治疗策略解决了CAR-T单一药物在治疗实体肿瘤时面临的两个主要挑战。溶瘤病毒一方面可以破坏一些实体肿瘤用来躲避免疫系统攻击的分子屏障；另一方面，溶瘤病毒可以侵入肿瘤核心，这是免疫细胞几乎不可能做到的，因为免疫细胞在侵入过程中往往会丧失能力。

利用神经胶质瘤和黑色素瘤的小鼠模型，研究人员证实，静脉注射载有溶瘤病毒的CAR-T细胞带来了高治愈率，而没有明显的毒性。

装载呼肠孤病毒的CAR-T细胞在多种肿瘤模型中具有治疗作用(来源：科学转化医学)

具体来说，在B16EGFRvII小鼠黑色素瘤肿瘤模型中，与没有病毒的CAR-T细胞相比，预先装载溶瘤呼肠孤病毒的CAR-T细胞提高了其存活率，使用装载水疱性口炎病毒(VSV)的CAR-T细胞产生了类似的结果。此外，呼肠孤病毒的全身刺激重新激活了病毒的特异性CAR-T细胞，导致7只小鼠中有6只被治愈了很长时间(60天)。研究还表明，体外加载呼肠孤病毒的CAR-T细胞也增加了体内细胞的持久性和扩增。

类似地，80%的具有侵袭性CT2A EGFRvIII脑肿瘤的小鼠被预先装载呼肠孤病毒然后用呼肠孤病毒刺激的CAR-T细胞治愈，这表明这种治疗策略不依赖于肿瘤的治疗位置。

载有溶瘤病毒的CAR-T细胞疗法对缺乏CAR靶向TAA(TAACAR-loss)的肿瘤也有效(来源：科学转化医学)

此外，研究还发现，体外负载溶瘤病毒的CAR-T细胞，即使在没有CAR靶表达的情况下，也具有治疗作用。在具有混合肿瘤(10% CT 2aegfviii 90% CT2A，即10%的肿瘤细胞表达EGFRvIII)的小鼠中，使用预加载呼肠孤病毒的CAR-T细胞进行治疗，并结合进一步的呼肠孤病毒系统刺激，治疗得到改善，导致7只小鼠中的2只被治愈。

总之，这项研究为实体肿瘤提供了一种有前途的创新性CAR-T细胞疗法。领导这项研究的Richard Vile博士表示，尽管将动物模型研究转化为临床研究需要谨慎，但他们希望这一策略能够在未来1-2年内应用于临床试验。通过做这样的实验，科学家将能够看到CAR-T细胞对不同类型实体肿瘤的治疗效果是否可以进一步提高。

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