为什么男性更容易患癌症 而且往往预后更差？中国团队揭秘雄激素是幕后黑手

来源：生物世界2022-04-17 10336043

这项研究首次证明了雄激素信号转导直接调节Tcf7并诱导CD8 T细胞的耗竭。而且只有阻断CD8 T细胞的雄激素受体，才能使雄性小鼠和雌性小鼠一样抗癌，还能增强PD-1抑制剂的疗效。

非生殖系统癌症患者，如膀胱癌和肝癌，根据患者的性别，在发病率、进展、对治疗的反应和生存结果方面存在显著差异。几乎在所有情况下，男性患者的预后和结果都更差。根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)的数据，2020年，男性新增癌症病例1006万例，女性新增923万例；2020年，全球有553万男性和443万女性癌症死亡。这些差异不能完全用吸烟和职业暴露等已知的风险因素来解释。考虑到女性平均比男性多活几年，男性和女性在癌症发病率和预后方面的实际差异甚至更大。这一现象及其背后的原因几十年来一直困扰着科学界。

CD8 T细胞具有消除恶性细胞的巨大潜力。它们可以通过识别不同的抗原来杀死肿瘤细胞。但在持续的抗原刺激下，CD8 T细胞通常会丧失其在肿瘤微环境中的功能，即T细胞衰竭。重要的是，耗尽的CD8 T细胞在表型上是异质的，并且具有不同程度的功能缺陷。

肿瘤微环境中的T细胞耗竭可能受多种因素影响，如调节性T细胞、抑制性细胞因子、检查点受体和配体、代谢等。然而，对于肿瘤微环境中性激素对T细胞的影响却知之甚少。

2022年4月14日，俄亥俄州立大学的李和哈佛医学院的在《科学免疫学》杂志上发表了一篇题为《雄激素与CD8 T细胞衰竭程序的共谋以及对癌症性别偏见的贡献》的研究论文。

这项研究调查了男性和女性对非生殖系统起源的癌症反应的差异，发现并揭示了雄激素促进CD8 T细胞耗竭，从而导致肿瘤细胞更快生长。阻断雄激素-雄激素受体信号轴可以重塑肿瘤微环境，促进效应T细胞分化，增强PD-1免疫检查点抑制剂的治疗效果。

这一里程碑式的发现突出了雄激素介导的CD8 T细胞功能障碍在癌症中的促进作用，并提示了性别差异在健康和疾病中的作用，从而为癌症免疫治疗提供了新的方向。

该研究的通讯作者、俄亥俄州立大学的李子海教授表示，总体而言，这些发现凸显了CD8 T细胞功能障碍在雄激素介导的癌症中的促进作用，这对于解决癌症治疗中的性别差异具有重要意义。

李子海(左)、雪梨(右)

雄激素是一种性激素，在男性中含量很高。这项研究表明，来自癌症男性受试者(包括人类和小鼠)的CD8 T细胞更有可能具有减弱的抗肿瘤免疫功能，这被称为T细胞衰竭。

接下来，研究小组进行了小鼠模型实验，分别是野生型雌性(XX染色体)和雄性(XY染色体)，以及性反转的雌性(XY染色体，敲除Sry基因)和雄性(XX染色体，敲入Sry基因)。结果显示，无论是野生型男性还是性反转的男性，肿瘤生长都更快。这表明T细胞耗竭的性别差异是由雄激素介导的，而不是性染色体。