细胞:沉重！下一代更智能的细胞疗法发布了！表达模块化SNIPR受体的CAR

来源：100医疗网原创2022-04-18 09336051

基于工程免疫细胞(即遗传修饰的免疫细胞)的治疗最近已经成为治疗癌症的有前途的方法。与传统药物相比，工程免疫细胞在检测和消除癌细胞方面更加精确和精准。然而，尽管前景广阔，基于细胞的治疗仍然

基于工程细胞(即遗传修饰的免疫细胞)的治疗最近已经成为治疗癌症的有前途的方法。与传统药物相比，工程免疫细胞在检测和消除癌细胞方面更加精确和精准。然而，尽管前景广阔，基于细胞的疗法仍然面临着重要的限制，包括毒性和它们可能攻击健康细胞的可能性。此外，科学家没有很好地掌握如何对现有的治疗细胞进行遗传修饰，以扩大其应用范围或更好地控制其活性。

为了克服这些限制，来自格莱斯顿研究所和加州大学旧金山分校的研究人员在一项新的研究中系统地分析了用于设计治疗细胞的分子成分。他们的研究为设计具有更高特异性和安全性的治疗细胞，并最终定制基于细胞的治疗方法制定了一个全面的规则。相关研究成果发表在2022年4月14日的《细胞杂志》上，题目是《细胞治疗中程序化基因调控的合成受体模块化设计》。

论文作者、加州大学旧金山分校微生物和免疫学系副教授科尔罗伊巴尔博士说，我们已经确定了一些原则，这些原则应该会大大促进治疗性细胞工程，使其比以前更加敏感、准确和安全。我们的研究将为生物医学科学家提供一个工具包，用于指导一系列基于细胞的疗法达到其预期目标，并规划其治疗活动。

建立一个更好的受体

大多数治疗细胞的关键是一种叫做受体的分子。受体是跨越细胞外膜的大蛋白质。它们的细胞外部分可以识别特定的目标(比如癌细胞表面的蛋白质)，而它们的细胞内部分在识别这个目标后告诉细胞该做什么。设计治疗细胞的一种方法是将由已知受体片段拼凑而成的合成受体插入细胞中——通常是被称为T细胞的免疫细胞。

这种方法用于构建细胞，并已被证明在消除某些类型的血液肿瘤方面非常有效。CAR-T细胞携带嵌合抗原受体(CAR)，CAR是基于通常在T细胞中发现的受体产生的。

从不同的骨骼出发，Roybal此前开发了一种叫做synNotch的受体，它可以引导T细胞更好地识别和杀伤实体肿瘤(Cell，2016，doi :10.1016/J . Cell . 2016 . 09 . 011)。自这项早期研究以来，罗伊巴尔的实验室已经证明了synNotch如何与CAR结合，以开发下一代间皮瘤细胞疗法(科学转化医学，2021，doi :10.1126/scitranslmed . Abd 836)。SynNotch受体使科学家能够精确控制治疗性T细胞何时何地活跃。

罗伊巴尔说，这些智能细胞疗法可以在疾病部位精确释放强大的治疗活性，提高疗效，减少患者出现危及生命的毒性的机会。

然而，最初的synNotch受体很难在人体内用于基于细胞的治疗。首先，它的体积大，很难插入人体细胞。此外，它的一部分来自小鼠、酵母和病毒，而不是人类受体，这可能导致工程细胞一旦进入患者体内就会发生免疫排斥。

为了知道他们可以从synNotch受体中保留和消除什么而不失去其理想功能，Roybal团队系统地交换了这种受体的各个部分。在将修改后的synNotch受体插入人类T细胞后，他们测试了它们识别预定目标和激活预期反应的能力。

论文的共同第一作者、罗伊巴尔实验室博士后Raymond Liu博士表示，一项具有挑战性但有趣的壮举是弄清楚已知受体的不同部分是如何发挥作用的，以便我们可以将这些部分拆开，然后以新的方式重新组装，以满足我们的设计要求。

最后，Roybal团队构建了一系列他们称为SNIPR(合成膜内蛋白水解受体)的受体，这些受体足够小，可以以低成本在人类细胞中进行工程化。它们也完全由人类受体片段制成，可以检测并响应少量目标。此外，可以调整SNIPR的活性，使携带它们的细胞不仅可以杀死靶细胞，还可以将特定分子运送到精确的疾病部位。

论文的共同第一作者、罗伊巴尔实验室的研究生Iowis Zhu表示，理解受体设计的规则使我们能够构建更有效的受体，更适合临床转化。

下一代细胞治疗平台

作者随后评估了这些优化受体在间皮瘤和卵巢癌小鼠模型中的肿瘤清除能力。为了减少杀死非靶细胞的机会，他们将旨在识别肿瘤表面一种分子的SNIPR与经过基因改造的识别另一种肿瘤分子的CAR受体结合起来。此外，他们还使CAR受体的产生依赖于SNIPR受体的激活。这样只有携带synNotch和CAR受体靶标的细胞才会被杀死，而只携带其中一种的细胞不会被杀死。

图片来自cell，2022，doi :10.1016/j . cell . 2022 . 03 . 023

在他们测试的三种癌症类型中，这种两步靶向策略比单独使用任何受体都更有选择性地消除癌细胞，因此强调了这种方法有望降低细胞治疗的脱靶毒性。

在科研机构和罗伊巴尔共同创立的一家名为阿森纳生物的公司中，基于SNIPR的细胞疗法现在正被优化用于治疗卵巢癌、肾癌、前列腺癌和胶质母细胞瘤。

癌症可能不是唯一可以用基于SNIPR的细胞疗法治疗的疾病。该受体系统也适用于增强免疫细胞的抗炎活性以治疗自身免疫性疾病。此外，SNIPR可能或可能无法用于靶向或其他细胞类型，以检测组织损伤并诱导组织修复或逆转纤维化。

罗伊巴尔说，与传统的小分子和生物制剂相比，工程细胞有可能成为一种更聪明的治疗方法。我们希望我们的新受体系统将成为一个技术平台，使科学家和临床医生能够设计出更安全、更有针对性和更有效的细胞疗法来对抗癌症和其他许多疾病。(100yiyao.com)

参考资料：

1.朱等。Cell，2022，doi :10.1016/j . cell . 2022 . 03 . 023

2.设计安全高效治疗细胞的新工具

https://Gladstone . org/news/new-toolkit-engineer-safe-efficient-therapeutic-cells

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