《自然》子刊:对癌细胞转移机制的新认识

来源：100医疗网原创2022-04-22 09336041

当癌症在新组织中扩散并形成肿瘤时，它是最致命的。这种被称为癌症转移的过程是大多数癌症死亡的原因，但科学家仍然不知道它是如何发生的，何时发生的。怀特海生物医学研究所创始成员，麻省理工学院癌症研究教授。

当癌症在新组织中扩散并形成肿瘤时，它是最致命的。这种被称为癌症转移的过程是大多数癌症死亡的原因，但科学家仍然不知道它是如何发生的，何时发生的。罗伯特温伯格是怀特黑德生物医学研究所的创始成员和麻省理工学院癌症研究教授，他研究癌症转移背后的机制。其中一种机制是一种称为上皮-间质转化(EMT)的过程，这种过程使通常紧密粘附在一起的上皮细胞失去凝聚力，使它们能够四处移动，甚至侵入附近的组织。这种EMT程序也在胚胎发育中发挥作用。癌细胞可以劫持这一过程，并利用它从原发肿瘤部位转移到全身的远处组织。在极少数情况下，一些扩散的癌细胞可以在这些组织中形成新的肿瘤，即转移性肿瘤，而绝大多数癌细胞在进入远处组织后仍处于休眠状态。

在一项新的研究中，温伯格和博士后研究员张赟及其团队发现，癌细胞通过EMT的作用以不同的方式发生变化，这可以影响它们在扩散后是否可以形成新的肿瘤。本研究还确定了EMT的两个调控因子，并表明每个调控因子的缺失会导致不同的转移风险。相关研究结果于2022年4月11日在线发表在《自然细胞生物学》杂志上，标题是全基因组Crispr筛选标识符PRC2和KMT2D-Compass作为不同Emt轨迹的调节子，这些轨迹对转移有不同的贡献。

张说，以三重阴性为模型，我们试图了解EMT调节的分子机制，癌细胞如何进入不同的EMT中间状态，以及这些状态中的哪些有助于癌症转移。

EMT最初被认为是一个二元开关，即细胞开始是上皮细胞，然后变成间质细胞，就像一个灯从关到开的开关。然而，科学家们正在了解到，EMT的工作方式更像一个调光开关，可以在一系列亮度之间切换。经历EMT的细胞通常最终处于上皮细胞和间质细胞之间的混合状态。这些处于中间状态的细胞，具有每一个极端的一些特征，被称为准间充质细胞。事实证明，它们——而不是完全变成间充质细胞的细胞——是最有能力转移和形成全身新肿瘤的。

受保护的细胞和塑料细胞

温伯格和张着手更好地理解EMT的一系列状态，以及是什么控制细胞在这些状态之间切换。首先，他们比较了不同状态下的上皮细胞，发现一些上皮细胞比其他上皮细胞更具可塑性。他们还使用CRISPR基因编辑工具来筛选可能调节这些细胞可塑性的基因。如果他们能够了解是什么使上皮细胞成为准间充质细胞——癌症转移的高风险，他们可能能够利用这些信息制定策略，防止细胞在未来的某个时间进入这种高风险状态。

这项全基因组CRISPR基因筛查发现了一些似乎影响细胞上皮-间质可塑性的分子。两组分子具有特别强的影响：PRC2，一种作用于染色体以沉默或失活基因的化合物；KMT2D-COMPASS，一种帮助激活基因的化合物。这两种化合物都有助于保持细胞处于稳定的上皮状态。失去这两种复合物中的任何一种都会使细胞更容易在不同状态之间切换。

用PRC2抑制剂治疗可以诱导转移性类间充质细胞状态。图片来自《自然细胞生物学》，2022，doi :10.1038/s 41556-022-00877-0。

然后，这些作者确定了这两种复合物的丢失是如何导致EMT发生的。PRC2通常沉默几个关键的EMT相关基因。当PRC2丢失时，这些基因被激活，这反过来使细胞对触发EMT的信号敏感。KMT2D-COMPASS的丢失影响了PRC2对其目标的结合程度，导致信号灵敏度相同。虽然有类似的机制在起作用，但PRC2和KMT2D-COMPASS的丢失导致细胞在不同状态之间切换，最终处于不同的EMT状态，这是一个令人兴奋的发现。缺少KMT2D-COMPASS的细胞成为完全间充质细胞，而缺少PRC2的细胞成为准间充质细胞，或者处于混合状态。因此，在小鼠模型中，没有PRC2的细胞比没有KMT2D-COMPASS的细胞(或两种复合物都有活性的细胞)更具有癌症转移能力。当他们查看乳腺癌患者的历史数据时，他们观察到了相同的模式：PRC2成分基因缺陷的患者治疗结果更差。这些发现进一步证明了处于中间状态的细胞最有可能转移。

这项新研究支持将EMT理解为一系列状态，而不是简单的切换，并表明不同的EMT调节因子可以使细胞切换到EMT的不同状态。此外，PRC2的缺失与癌症转移有关的这一发现对目前正在开发的癌症药物有影响，这些药物通过灭活PRC2而起作用。对于以PRC2为有效靶点的某些类型的癌症患者，这些药物的益处可能大于风险。然而，Weinberg和Zhang警告说，领导PRC2靶向药物临床试验的科学家应该仔细选择患者并监测治疗结果。在他们研究的癌细胞类型中，即使是PRC2的暂时失活，如在药物临床试验中，也足以触发细胞进入转移能力增强的EMT混合状态。

Weinberg和Zhang打算继续探索他们在CRISPR筛选中发现的基因，看看他们是否可以识别其他EMT混合状态，即细胞具有上皮细胞和间充质细胞特征的不同组合。他们希望通过加深对与不同EMT轨迹相关的癌细胞基因表达谱的理解，他们可以为潜在转移性癌症患者的治疗方法的发展做出贡献。

温伯格说，为了帮助许多有这种风险的患者，了解癌细胞何时以及如何发生危及生命的转移是至关重要的。这项研究为细胞转移的机制和不同EMT程序的作用提供了新的见解。(100yiyao.com)

参考资料：

1.张赟等人。自然细胞生物学，2022，doi :10.1038/s 41556-022-00877-0。

2.Evangelia Koutelou等人。自然细胞生物学，2022，doi :10.1038/s 41556-022-00876-1。

3.对癌细胞转移机制的新认识

https://medical xpress.com/news/2022-04-insights-mechanisms-enable-cancer-cells . html

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