Nat Commun:科学家发现肿瘤免疫治疗的潜在靶点！

来源：100医疗网原创2022-04-22 1:15

这项研究发现，RBP DENR可以调节PD-L1的表达，以避免肿瘤免疫，并强调了DENR作为免疫治疗靶点的潜力。

程序性死亡配体1(PD-L1)通常在肿瘤细胞和诸如巨噬细胞和树突细胞的细胞上表达。PD-L1与其T细胞上的受体程序性细胞死亡-1(PD-1)之间的相互作用抑制了这些细胞的肿瘤杀伤活性。近年来，PD1/PD-L1阻断剂的开发是癌症研究中最令人兴奋的进展之一。然而，只有少数患者可以从抗PD-1/PD-L1治疗中获益。RNA结合蛋白(RMP)可以识别成千上万的RNA，帮助维持细胞稳态，RBP功能障碍经常在各种癌症中观察到。然而，尚不清楚特定的RBPs是否通过调节程序性死亡配体-1(PD-L1)参与逃逸。最近发表在《自然通讯》上的一篇题为《Denr控制JAK2翻译诱导PD-L1表达用于肿瘤免疫逃避》的研究论文对这一问题做了具体分析。

在本研究中，为了公正、系统地筛选PD-L1的转录后调控因子，研究人员构建了一个新的定制化RBP CRISPR迷你文库。该RBP文库的每个基因包含10个单通道(sg)RNA和阳性和阴性对照sgRNA的1467个已知RBP。荧光激活单细胞分选术(FACS)用于定量PD-L1的表达水平，结合CRISPR筛选确定DENR为PD。为了验证DENR(一种可以在体外直接结合转移RNA的RBP)是否间接调节PD-L1，他们敲除了小鼠结肠腺癌MC38细胞中的DENR基因，并分别通过免疫印迹，FACS和RT-qPCR测定PD-L1的蛋白和mRNA水平。发现DENR可以降低不同细胞系中PD-L1的表达。对潜在信号通路的进一步分析表明，DENR通过JAK-STAT信号通路调节PD-L1的表达。研究人员进一步探索了DENR功能调控PD-L1的分子机制，测定了STAT1/3所有上游因子的蛋白和磷酸化水平，包括IFNGR1、IFNGR2、JAK1和JAK2，发现DENR直接调控JAK2表达，进而驱动PD-L1表达对IFN的反应。在人类癌细胞系中敲除DENR，如人类结肠HT29癌细胞和人类黑色素瘤A375细胞，也导致JAK2蛋白水平的降低，这表明DENR调节JAK2表达的机制在小鼠和人类中都是保守的。他们测试了位于Jak2基因上游的uORFs的功能，发现uORFs上游的Jak2 mRNA确实负责抑制Jak2翻译效率，而uORFs的抑制作用被DENR直接拮抗。此外，研究人员发现，DENR与核糖体组成型结合，不加选择地沿着所有mRNA传播，只有当遇到属于某些mRNA的uORFs时，它才促进翻译重启。肿瘤中的DENR表达通过调节PD-L1表达支持肿瘤逃逸，而DENR KO有助于更快的肿瘤免疫注射，这表明DENR是一个有前途的免疫治疗靶点。最后，他们在临床研究中发现，DENR与免疫疗法患者的存活率有关。DENR在肿瘤中的较低表达与用抗PD-1疗法治疗的患者的较好生存结果有关，但与抗CTLA-4疗法无关，这表明使用DENR作为免疫治疗靶点或标志物的潜在益处。

图3 . DENR的去除降低了体内肿瘤的生长和PD-L1的表达。

总之，这项研究发现，RBP DENR可以调节PD-L1的表达，以避免肿瘤免疫，并强调了DENR作为免疫治疗靶点的潜力。

参考文献：陈，b，胡，j，胡，x，等。Denr调控翻译诱导PD-L1表达用于肿瘤免疫。《国家通讯》第13卷，第2059页(第2022页)。https://doi.org/10.1038/s41467-022-29754-y

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