Nat Commun:科学家发现阿尔茨海默病的潜在治疗靶点！

来源：100医疗网原创2022-04-22 17336042

阿尔茨海默病以家族性和散发性的形式出现。这项研究表明，大脑脂肪酸代谢将AD基因与下游免疫、突触和功能障碍联系起来，并将SCD确定为AD治疗的潜在靶点。

阿尔茨海默病以家族性和散发性的形式出现。家族性AD是由改变淀粉样前体蛋白加工的常染色体显性突变引起的。相反，虽然散发性AD没有单一病因，但由于与脂质代谢和突触功能相关的基因变异，其发病率增加。尽管有独特的遗传基础，但类似的认知缺陷和几乎无法区分的神经病理学可以在家族和散发形式中发生，包括淀粉样蛋白、tau、脂质、免疫和突触的异常。这些病理之间的确切关系及其在AD发展中各自的作用尚不清楚。其中，脂质异常是这些病理中研究和理解最少的。以前的研究表明，在症状出现之前将SCD抑制剂(SCDi)输注到AD小鼠的脑室中，减少了富含MUFA的甘油三酯的积累，并挽救了脑室和海马周围神经活动的早期衰退。由于海马是AD功能障碍的关键部位，SCDi能否改善海马功能？

最近，Sherbrooke大学的一名研究人员发表了一篇题为“硬脂酰辅酶a去饱和酶抑制逆转免疫”的文章，这是一篇关于阿尔茨海默病小鼠模型中突触和认知影响的研究论文，研究了硬脂酰辅酶a去饱和酶(SCD)在AD发病机制中的作用。SCD是脂肪酸去饱和的关键调节因子。

AD14的3xTg小鼠模型携带人APPSwe、tauP301L和PS1M146V突变。早在6个月大，出现明显的淀粉样斑块和神经原纤维缠结之前，就会出现学习记忆障碍的症状。在这项研究中，为了更好地了解早期症状3xTg海马的遗传状态，他们对8个月大的雌性野生小鼠和3xTg小鼠的整个海马RNA进行了测序。结果表明，家族性AD的3xTg模型发生了脂质、免疫和突触基因的改变，这些生物学类别与散发性AD的发病有关。脂质代谢基因的转录变化是3xTg海马的显著特征。MUFA的代谢缺陷可能特别相关。

鉴于脂肪酸代谢基因(包括SCD)在症状阶段的海马中明显失衡，研究人员推测SCD活性可能有助于观察到的转录组学紊乱。发现脑内施用SCDi1一个月将深刻影响3xTg海马的基因表达谱。SCD抑制在WT和3xTg小鼠之间恢复了超过40%的DEG。GO富集分析表明，SCD抑制可能影响与神经系统发育和突触相关的生物过程。此外，发现SCD抑制可以逆转空间学习和记忆中的3xTg缺陷，而焦虑、神经干/祖细胞增殖、淀粉样蛋白负荷、tau过度磷酸化和神经元丢失保持不变。在3xTg小鼠中施用SCDi对海马中突触相关基因的表达具有广泛的影响，并导致海马中与树突棘、树突结构和活性相关的IEG表达的恢复。通过单细胞分析，MHC-I基因被确定为3xTg海马小胶质细胞中SCDi的主要靶点。此外，SCDi改变了3xTg海马小胶质细胞的细胞景观。

图SCDi灌注能有效调节3xTg海马区基因表达，对免疫和突触相关基因产生重大影响。

总之，这项研究表明，大脑脂肪酸代谢将AD基因与下游免疫、突触和功能障碍联系起来，并将SCD确定为AD治疗的潜在靶点。

参考文献：Hamilton，L.K .Moquin-Beaudry，g .Mangahas，C.L .等，硬脂酰辅酶a去饱和酶抑制逆转阿尔茨海默病小鼠模型中的免疫、突触和认知损伤。Nat Commun13，2061 (2022)。

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