科学:大进步！选择性抑制mTORC1有望预防非酒精性脂肪性肝病

来源：100医疗网原创2022-04-24 14:02

美国有多达1亿人患有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，其特征是肝脏中脂质积累增加，经常导致肝细胞损伤和纤维化。这是非酒精性脂肪性肝炎(不

美国有多达1亿人患有NAFLD，其特征是肝脏中脂质积聚增加，经常导致肝细胞损伤和纤维化，这是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的特征。NASH可发展为肝硬化和肝细胞癌。目前，美国美国食品药品监督管理局还没有批准针对NAFLD或NASH的治疗方法()。当肝脏中的脂质合成和消耗过程不平衡时，就会发生NAFLD。一种称为mTORC1的蛋白质复合物调节几种途径。因此，mTORC1是调节肝脏脂质平衡的有吸引力的靶标。然而，mTORC1还调节许多其他细胞途径，削弱mTORC1的调节可能会导致不良影响。

在一项新的研究中，来自宾夕法尼亚大学perelman医学院和其他研究机构的研究人员假设，肝脏mTORC1信号的选择性调节可能有利于肝脏脂质代谢和NAFLD。在非肝细胞类型中，已证明蛋白质毛囊素(FLCN)赋予mTORC1底物特异性。FLCN的缺失可以抑制mTORC1介导的转录因子E3/B(TFE3/B)家族的磷酸化，但不影响mTORC1驱动的典型底物S6K1(S6激酶-1)和真核翻译启动子4E-BP1(4E结合蛋白1)的磷酸化。未磷酸化的TFE3被转运到细胞核并激活促进溶酶体生物发生、线粒体生物发生和氧化代谢的基因。他们的结论是，抑制肝脏中的FLCN可以促进脂肪酸氧化和脂质清除，而没有一般抑制mTORC1引起的副作用。相关研究成果发表在2022年4月15日的《科学》杂志上，题目是《选择性抑制mtorc1对小鼠非酒精性脂肪性肝病的抑制》。

这些作者发现，在成年小鼠中删除肝细胞特异性Flcn基因可以选择性地抑制mTORC1介导的TFE3细胞质分离，但对其他mTORC1靶点几乎没有影响，包括S6K，4E-BP1和lipin1。肝细胞Flcn的缺乏保护小鼠免受NAFLD和NASH，并部分逆转这些既定的过程。为了摆脱NAFLD和NASH，需要激活TFE3来去除脂质。激活的TFE3还可以抑制脂质的从头合成，脂质的从头合成部分是由TFE3调控的胰岛素诱导基因2 (insulin-induced gene 2)的激活来抑制蛋白质srebp-1c(一种关键的生脂转录因子)的酶解激活而介导的。

肝脏Flcn的缺失可以通过选择性抑制mTORC1来保护小鼠免于NAFLD和NASH。高脂肪、高碳水化合物和高胆固醇的饮食会导致NAFLD和NASH。当Flcn被同时敲除时，mTORC1被选择性抑制，其典型底物S6K和4E-BP1的磷酸化被保留，但转录因子TFE3的磷酸化被阻断。未磷酸化的TFE3被释放到细胞核中，在那里它激活脂质分解代谢基因并抑制新的脂肪合成基因。图片来自Science，2022，doi :10.1126/Science . abf 8271。

总之，这些结果表明FLCN是肝脏中脂质平衡的关键调节剂。Flcn的缺失可以选择性抑制mTORC1，导致转录因子TFE3向细胞核的易位和激活。激活后，TFE3可以协调肝脏脂质代谢途径，从而保护小鼠免受NAFLD和NASH的影响。因此，FLCN是治疗NAFLD和NASH的一个有希望的靶点。

这些作者还澄清了之前发表的看似矛盾的数据，这些数据可能反映了mTORC1信号转导通路各臂的不同影响。许多人多次尝试开发NAFLD和NASH的治疗方法，但到目前为止都没有成功。一个反复出现的问题是，肝脏对任何一个途径都有许多代偿反应；例如，乙酰辅酶a羧化酶抑制剂导致SREBP-1c的代偿性激活和随后的高脂血症。因此，靶向FLCN特别有吸引力，因为FLCN的缺失可以同时并有益地影响肝脏脂质平衡的许多方面，包括促进脂肪酸氧化和溶酶体生物合成，以及抑制脂质从头合成。(100yiyao.com)

参考资料：

布里奇特s戈西斯等人。科学，2022，doi :10.1126/science . abf 8271。

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