癌细胞:重！CAR有望治疗急性髓系白血病！

来源：100医疗网原创2022-04-25 14:41

急性髓细胞性白血病(AML)是成人最常见的急性白血病。这项研究优化了CD70靶向CAR-T细胞，可用于治疗AML，这种增强的CD70靶向CAR可在临床上进一步开发。

急性髓细胞性白血病(AML)是成人最常见的急性白血病。虽然半个世纪前急性髓细胞白血病是致命的，但40%的患者通过细胞毒性化疗的强化诱导而治愈。细胞疗法迅速而彻底地改变了淋巴恶性肿瘤的治疗，自2017年以来已获得6个批准。而发展CAR-T细胞疗法治疗急性髓系白血病难度更大，肿瘤外影响更严重。CD70是肿瘤坏死因子(TNF)超家族成员，最近被认为是AML的潜在靶点。ARGX-110(cusatuzumab)，一种靶向CD70的抗体，在不适合传统强化诱导化疗的AML患者的新I期试验中具有令人印象深刻的应答率。靶向CD70的CAR-T细胞可能是一个有吸引力的选择，因为CAR-T细胞可以比靶向相同抗原的传统抗体疗法具有更高的疗效。

最近，马萨诸塞州总医院的一位学者在Cancer Cell上发表了一篇题为“不可切割铰链增强car-t细胞对急性白血病的亲和力和扩增”的研究论文，优化了针对CAR-T细胞的CD70，可用于治疗AML。

在这项研究中，研究人员使用cBioPortal分析了Dana-Farber癌症研究所患者衍生模型中心(CPDM)数据库中50名患者的mRNA表达值。人们发现，在某些情况下，即使其他标准骨髓标志物如CD123减少，一部分患者的疾病也会过度表达CD70。他们生成了第二代trCD27-41BB(天然)CAR构建体，并在体外测试了AML细胞系的细胞毒性、抗原特异性激活和细胞因子产生，并在AML动物模型中证实了其活性，发现第二代CD70 CAR-T细胞对AML有效。

接下来，研究人员试图通过靶细胞的遗传干扰来探索系统中抗原密度的影响，发现较高的肿瘤抗原密度可以增加CD70 CAR的活性。氮胞苷(Aza)是一种常用于治疗AML的药物。已经证明，通过降低CD70启动子的甲基化，可以增加CD70的表达。研究人员发现，在AML中使用氮胞苷可以在药理学上增加CD70抗原的密度。为了实现CAR与CD70的稳定结合，他们设计了一组铰链修饰区，以减少CD27胞外部分的切割。他们设计的CD8铰链和跨膜修饰的CD70 CAR-T细胞不容易裂解，具有增强的结合亲和力，并增加扩增，导致更有效的体内活性。

当与AZA结合时，具有增强活性的CD8H TM CARs优于原始CD70 CARs，并且可以根除肿瘤。

总之，这项研究表明，这种增强型CD70靶向CAR可以在临床上进一步开发。

参考文献：Mark B. Leick，Harrison Silva，Irene Scarf，Rebecca Larson，Bryan D. Choi，Amanda A. Bouffard，Kathleen加拉格尔，Andrea Schmidts，斯蒂芬妮R. Bailey，Michael C. Kann，Max Jan，Marc魏尔利，Korneel Grauwet，Nora Horick，Matthew J. Frigault，Marcela V. Maus，不可断裂的铰链增强急性髓性白血病CAR-T细胞的亲和力和扩增，癌细胞，2022，https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.04.001.

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