2022年4月22日 科学期刊精华

来源：100医疗网原创2022-04-29 10336034

本周，新一期《科学杂志》发布(2022年4月22日)。它有哪些精彩的研究？让边肖一起来吧。

本周，新一期《科学杂志》发布(2022年4月22日)。它有哪些精彩的研究？让边肖一起来吧。

1.

doi :10.1126/science . abl 9283

突变信号(也被翻译为突变信号、突变标记或突变信号)——在肿瘤发生中起作用的DNA损伤和修复过程的标记——使人们了解每个患者癌症的环境和内源性原因。基因组测序研究允许探索突变特征。在一项新的研究中，来自英国剑桥大学的研究人员对各种肿瘤类型的大量癌症进行了全基因组测序，比以往的研究多得多，以全面加强他们对突变特征的理解。相关研究成果发表在2022年4月22日的《科学》杂志上，题目是《英国人群全基因组测序癌症中的替代突变签名》。

以及常见突变特征的发现和应用。图片来自科学，2022，doi :10.1126/Science . abl 9283。

这些作者分析了国民医疗服务体系(NHS)为100，000基因组计划前瞻性收集的12，222种癌症的突变特征。他们独立鉴定了每个器官中单碱基置换(SBS)和双碱基置换(DBS)的突变特征。利用这个特别大的队列，他们开发了一种方法，以加强常见突变过程和罕见的低频突变过程之间的区别。

这些作者通过独立分析两个开放队列的数据验证了他们的发现——国际癌症基因组联盟(ICGC)的3001例原发性癌症和Hartwig医学基金会的3417例转移性癌症。通过比较和对比独立获得的组织特异性突变特征，并进行聚类分析，他们将可能由相似过程引起的不同组织的突变特征结合起来，从而产生一组参考突变特征。

2.

doi:10.1126

作为新型冠状病毒有趣的变种，b . 1 . 1 . 529奥密克戎奥米克隆)的出现和迅速传播引起了人们的警惕。特别麻烦的是Omicron受体结合结构域(RBD)中15个氨基酸的替换，因为靶向RBD的抗体(即靶向RBD的抗体)是发现的唯一对其它变体保持足够效力的抗体。为了确定能够有效中和Omicron的抗体，美国国家过敏和传染病研究所的研究人员在一项新的研究中评估了RBD靶向抗体结合和中和Omicron的能力，并通过功能测试和cryo-EM结构确定了它们的识别模式。相关研究成果发表在2022年4月22日的《科学》杂志上，题目是包括B.1.1.529在内的新型冠状病毒变体的波特恩体中和的结构基础

对于与受体ACE2竞争的I类和II类抗体，例如来自VH1-58的抗体B1-182.1和S2E12，这些分析表明有效的中和需要较小的抗体侧链来适应S477N突变。对于其他抗体，如LY-CoV555和A19-46.1，这些抗体的表位在几个RBD氨基酸附近被取代。E484A或Q493R大大降低了LY-CoV555的结合，然而，对于A19-46.1，这些取代通常是可容忍的。A19-46.1和刺突蛋白的低温电镜结构显示RBD的两个向上构象，A19-46.1只与RBD的向上构象结合。对于结合在ACE2结合表面之外的III类和IV类抗体，如A19-61.1、COV2-2130、S309和LY-CoV1404，单个RBD氨基酸取代通常是可容许的。

单克隆抗体及其组合有效中和B.1.1.529 Image from Science，2022，doi :10.1126/Science . ABN 8897的结构基础。

但A19-61.1的中和作用被G446S消除；COV2-2130显示对Omicron的中和作用大大降低，但没有一个突变显示出实质性影响。S309保留了其对奥米克隆的效力，尽管其对奥米克隆的BA.2亚型几乎没有效力(半最大抑制浓度降低至1374 ng/ml)；LY-CoV1404保留了有效的中和作用(BA.1和BA.2亚型分别为5.1和0.6 ng/ml)。

最后，这些作者评估了单克隆抗体的组合，发现几种组合，包括B1-182.1和A19-46.1的组合，显示了中和的协同作用。Omicron spike蛋白与B1-182.1和A19-46.1的三元复合物的结构表明，B1-182.1诱导优先向上的RBD结合构象，促进A19-46.1的协同结合，这是它们协同作用的基础。

3.

doi :10.1126/science . abj 0425

为了到达需要细胞的地方，这些细胞不仅要挤过微小的毛孔。他们甚至可以克服由致密细胞组成的墙状障碍。在一项新的研究中，奥地利科学技术研究所的研究人员发现，细胞分裂是他们成功的关键。他们的研究成果与其他近期研究成果一起，全面阐述了对组织损伤愈合和癌症扩散同样重要的过程。相关研究成果发表在2022年4月22日的《科学》杂志上，题目是《组织中的细胞分裂使巨噬细胞浸润成为可能》。

在果蝇的发育过程中，果蝇体内最重要的免疫细胞形式——巨噬细胞会渗入组织。使用高端显微镜，论文的合著者，奥地利科学技术学院的Daria Siekhaus教授和他的团队能够跟踪他们的旅程。论文的第一作者和共同作者、Siekhaus团队博士后研究员Maria Akhmanova解释说，巨噬细胞像一堵墙一样到达屏障，寻找合适的地方进入。

巨噬细胞(紫色)作为一种免疫细胞，通过组织细胞(绿色)的分裂来侵入组织。图片来自Science，2022，doi :10.1126/Science . abj 0425。

引导巨噬细胞的线索将它们引向正确的地方。在那里，先锋巨噬细胞，第一个进入的巨噬细胞，正在等待。突然，像墙一样的屏障的一部分开始移动。先锋巨噬细胞前面的组织细胞聚集并准备分裂，这是细胞周期的正常部分。Akhmanova说，这是先锋巨噬细胞一直在等待的。通过向前移动其细胞核，先锋巨噬细胞现在向前移动，而所有其他巨噬细胞跟随其轨道。正如Siekhaus团队最近发现的那样，为了突破这一障碍，先锋巨噬细胞通过一种新发现的复杂过程获得了额外的能量提升，这种过程由他们命名为Atossa的蛋白质控制。此外，他们还了解到，为了保护其敏感的细胞核免受损伤，巨噬细胞产生了由肌动蛋白细丝组成的保护性盔甲。

通过精确和特异性地抑制、减缓和加速侧腹组织中细胞的分裂，这些作者现在可以确认免疫细胞进入的关键因素实际上是周围细胞的分裂。通过实时成像，他们观察到当他们聚集在一起进行分裂时，入口部位的组织细胞失去了一些与周围环境的连接点。他们还通过一种尖端技术人工诱导聚合，这种技术利用光诱导基因变化。巨噬细胞进入还不够。然而，这从基因上减少了细胞连接的数量。阿赫曼诺娃说，观察到巨噬细胞只有在组织的细胞失去连接的情况下才能进入组织，这是非常令人兴奋的。

4.

doi :10.1126/science . ab 3855

在一项新的研究中，来自基因泰克、霍华德休斯医学研究所和彼得麦卡伦癌症中心的研究人员发现，癌细胞可以通过修复T细胞释放的一种蛋白质造成的细胞膜上的一个小洞来抵御攻击。相关研究成果发表在2022年4月22日的《科学》杂志上，题目是ESCRT介导的膜修复保护肿瘤衍生细胞免受T细胞攻击。在这篇论文中，这些作者描述了他们如何使用高分辨率成像来理解当被称为细胞毒性T细胞(CTL)的T细胞攻击癌细胞时会发生什么。马里兰大学帕克分校的诺玛安德鲁斯在同一时期的《科学》杂志上发表了一篇题为《通过修复损伤来抵御攻击》的观点型文章，概述了他们的研究工作。

图片来自Science，2022，doi :10.1126/Science . abl 3855。

以前的研究表明，CTL通过附着在靶细胞上，然后释放两种蛋白毒素：穿孔素和颗粒酶，从而杀死被病毒或细菌感染的细胞和癌细胞。穿孔素在靶细胞的膜上产生小孔。随后，颗粒酶通过这些孔进入靶细胞并引起凋亡，这是正常的程序性细胞死亡。在这项新的研究中，这些作者了解了癌细胞对这种攻击的反应。

使用高分辨率成像和一种允许他们在早期渗透过程中分离细胞的策略，这些作者能够观察到附着在肿瘤细胞上的CTL，然后发起攻击。他们观察到穿孔素如所愿在癌细胞膜上产生小孔，然后颗粒酶开始进入癌细胞。然而，他们还看到了其他东西：癌细胞开始释放一种叫做转运所需的内体分选复合物(ESCRT)的蛋白质。先前的研究表明，这种蛋白质是由细胞产生的，作为修复膜损伤的一种手段。这就阻止了更多的颗粒酶进入，从而阻止细胞凋亡，使癌细胞能够继续存活。

5.科学：通过计算设计轴向耦合的转子蛋白质组件。

doi :10.1126/science . abm 1183

蛋白质旋转机器，如ATP合成酶，含有轴向分量和环形分量，将生化能量与这些分量之间相对旋转的机械功耦合。Courbet等人向设计这种轴转子纳米机器迈进了一步。结构要求是这些部件之间的相互作用必须足够强以允许组装，但仍允许填充不同的旋转状态。为了应对这一设计挑战，这些作者计算并设计了一种具有一定内径范围的环状蛋白质拓扑结构(转子)，以适应所设计的轴向结合配偶体。这些系统被组装并填充了设计所期望的不同旋转状态。这些旋转能源景观为定向电机提供了两个基本要素之一。

6.科学：探索鲑鱼生活史的快速进化

doi :10.1126/science . abg 5980

现在已经确定，人类活动强加了选择，这导致了野生物种的进化。这一过程的一些最好的例子来自被捕获的物种，特别是鱼，我们知道大规模捕捞会导致早熟和成年体型变化等影响。Czorlich等人研究了大西洋鲑鱼的本地种群，发现即使是当地的捕捞压力也导致了这些种群的进化变化。他们还发现了一个额外的间接选择来源：在海上捕获鲑鱼猎物。

7.科学：探索交通安全干预措施是否有效。

doi :10.1126/science . abm 3427

交通安全干预措施有效吗？霍尔和麦德森提出了来自德克萨斯州一项研究的证据，表明当司机面对显示该地区道路死亡人数的显示屏时，车祸数量实际上增加了几个百分点。这些作者认为，这一违反直觉的发现是由于司机在复杂路段面对各种通知和指示时认知超载，导致注意力分散。他们的结论是，交通安全提示需要精心设计和放置，以避免适得其反。(100yiyao.com)

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