《自然》子刊:季宏斌团队发现他汀类药物有望解决小细胞肺癌化疗耐药问题

来源：生物世界2022-04-29 14336047

本研究通过建立和研究小鼠化疗耐药模型，揭示了甲羟戊酸代谢在小细胞肺癌化疗耐药中的重要作用。

小细胞约占肺癌的15%，是所有肺癌亚型中恶性程度最高、预后最差的亚型。其5年生存率仅为5%。高转移和耐药性是小细胞肺癌最突出的两个特点。由于小细胞肺癌的高转移率，大多数患者在确诊时已经发生了远处转移，失去了手术治疗的机会。

幸运的是，小细胞肺癌对化疗非常敏感，大多数患者体内的肿瘤在接受化疗后会明显消退。因此，与大多数实体肿瘤不同，小细胞肺癌的首选治疗方法是化疗，而不是手术，这直接导致小细胞肺癌的样本获取非常困难，对其发病机制的研究构成了巨大的障碍。更麻烦的是，小细胞肺癌虽然一开始对化疗高度敏感，但很快就会出现耐药性，导致肿瘤复发。

由于缺乏后续有效的治疗药物，复发患者在医学伦理的限制下很少能够接受活检，这些耐药样本的缺乏进一步导致对小细胞肺癌化疗耐药机制的严重缺乏了解。认知的缺失阻碍了新的后续治疗方法的发展，最终导致小细胞肺癌研究领域陷入临床样本获取困难-耐药机制不清-缺乏有效的后续治疗方法-临床样本获取困难的死循环。显然，打开这个死循环的关键在于临床样本的获取。

为了实现这一目标，研究人员必须在深入研究化疗耐药机制的基础上，找出能够有效克服小细胞肺癌耐药性的临床药物，才有可能获得耐药样本，并在医学伦理的框架下进行详细分析。为了实现这一点，国际上努力建立能够在体外真实模拟小细胞肺癌临床耐药过程的小鼠模型，如建立患者来源肿瘤的小鼠移植瘤模型(PDX)，通过连续给药模拟小细胞肺癌的化疗耐药过程，希望以此为突破口，深入了解小细胞肺癌化疗耐药的分子机制，并提出潜在的治疗策略。

虽然近年来国际上在小细胞肺癌化疗耐药的研究领域取得了一些可喜的进展，但到目前为止，还没有可用于克服小细胞肺癌化疗耐药的临床药物报道。

中国科学院分子细胞科学卓越与创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)纪宏斌研究组在《自然癌症》在线发表了题为《他汀类药物对甲羟戊酸牻牛儿牻牛儿二磷酸途径的治疗靶向》。克服小细胞肺癌研究论文中的摩托车耐药。

本研究揭示了甲羟戊酸(MVA)-牻牛儿牻牛儿二磷酸(GGPP)代谢途径在小细胞肺癌化疗耐药中的作用和机制，并提出他汀类药物可用于靶向MVA-GGPP代谢途径作为克服小细胞肺癌化疗耐药的策略，用于临床一线治疗。

本研究建立了来源于小细胞肺癌患者的异种移植瘤(PDX)小鼠模型和来源于人小细胞肺癌细胞系的异种移植瘤小鼠模型，并通过模拟临床给药方案对这些小鼠模型进行了一年半的化疗药物治疗，最终建立了几种小细胞肺癌化疗耐药小鼠模型。

在此基础上，研究人员专门利用一个拥有1971年美国认证的药物库，筛选出能够特异性抑制化疗耐药细胞存活的潜在药物。有趣的是，他们发现抑制甲羟戊酸代谢途径的他汀类药物可以显著抑制化疗耐药细胞的存活。使用另一个256元的数据库

研究人员推测，化疗耐药小细胞肺癌可能经历代谢重编程，依赖甲羟戊酸代谢途径维持细胞存活。对其机制的进一步研究表明，他汀类药物主要抑制甲羟戊酸代谢途径中香叶基香叶基二磷酸的产生，阻断小G蛋白RAB7A的香叶基香叶基的修饰过程，使后者不能在膜上正常发挥功能，进而抑制自噬体和溶酶体的融合，引起自噬流动障碍，促进耐药细胞内ROS过度积累，导致细胞凋亡。

使用一系列获得性耐药和原发性耐药的PDX模型，研究人员进一步寻找对他汀类药物治疗反应良好的肿瘤标志物。他们发现，高表达牻牛儿牻牛儿二磷酸合酶GGPS1的耐药肿瘤对他汀类药物非常敏感，联合他汀类药物化疗可以显著克服小细胞肺癌的化疗耐药性。临床样本分析显示，GGPS1高表达的小细胞肺癌患者预后往往更差。在研究人员的鼓励下，他们发现三名化疗耐药小细胞肺癌患者在接受化疗联合辛伐他汀治疗后，病情得到不同程度的缓解。

他汀类药物通过靶向MVA-GGPP代谢途径克服小细胞肺癌化疗耐药的模型图

综上所述，本研究通过建立和研究小细胞肺癌化疗耐药小鼠模型，揭示了甲羟戊酸代谢在小细胞肺癌化疗耐药中的重要作用，并提出以MVA-GGPP代谢途径为靶点的他汀类药物可作为克服小细胞肺癌化疗耐药的策略，用于临床一线治疗。此外，研究人员共同赞助了两项II期临床研究，以评估他汀类药物联合化疗对化疗耐药小细胞肺癌患者的疗效。一旦证实他汀类药物联合化疗有效，将开启临床样本难以获取-耐药机制不清-缺乏有效的后续治疗手段-临床样本难以获取的无尽循环，为今后全面深入揭示小细胞肺癌化疗耐药的分子机制奠定基础，并有望为小细胞肺癌化疗耐药患者的治疗打开一扇窗，最终提高小细胞肺癌患者的临床治疗水平。

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